IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Введение

Болезнь Альцгеймера (также сенильная деменция альцгеймеровского типа) — наиболее распространённая форма деменции, неизлечимое дегенеративное заболевание, впервые описанное в 1906 году немецким психиатром Алоисом Альцгеймером. Как правило, она обнаруживается у людей старше 65 лет, но существует и ранняя болезнь Альцгеймера — редкая форма заболевания. Общемировая заболеваемость на 2006 год оценивалась в 26.6 млн человек, а к 2050 году число больных может вырасти в четверо.

У каждого человека болезнь протекает по-своему, но при этом наблюдается ряд общих симптомов. Первые заметные проявления обычно по ошибке связывают с преклонным возрастом или объясняют влиянием стресса. Наиболее часто на ранних стадиях распознаётся расстройство памяти, этот симптом может проявляться, например, неспособностью вспомнить недавно заученную информацию. При обращении к врачу и подозрении на болезнь Альцгеймера, для уточнения диагноза обычно анализируют поведение, проводят серию когнитивных тестов, если возможно, проводится магнитно-резонансная томография (МРТ). С развитием болезни проявляются такие симптомы как спутанность, раздражительность и агрессивность, колебания настроения, нарушается способность говорить и понимать сказанное (афазия), происходит потеря долговременной памяти и общее самоустранение больного от дел по мере затухания сознания. Постепенная потеря функций организма ведёт к смерти. Индивидуальный прогноз затруднён из-за вариаций в длительности течения болезни, которая может развиваться подспудно на протяжении длительного времени прежде, чем станут заметны симптомы и будет поставлен диагноз. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет около семи лет, менее трех процентов больных живут более четырнадцати лет.

В настоящее время не достигнуто полного понимания причин и хода болезни Альцгеймера. Исследования говорят об ассоциации болезни с накоплением бляшек и нейрофибриллярных клубков в тканях мозга. Современные методы терапии лишь несколько смягчают симптомы, но пока не позволяют ни замедлить, ни остановить развитие заболевания. Множество перспективных методов терапии достигли этапа клинических испытаний, число которых на 2008 год составляло более пятисот, однако неясно, будет ли доказана их эффективность. Предлагается множество способов предупредить болезнь Альцгеймера, но не отмечено их воздействия на ход заболевания и его тяжесть. Как для предупреждения, так и для борьбы с болезнью часто рекомендуют заниматься физическими упражнениями, стимулировать мышление и придерживаться сбалансированной диеты.

Болезнь Альцгеймера принадлежит к заболеваниям, накладывающим самый тяжелый финансовый груз на общество в развитых странах.

История

Исторически болезнь Альцгеймера связана с именем Алоиса Альцгеймера (Alois Alzheimer) - немецкого медика, впервые описавшего совокупность гистопатологических признаков заболевания в 1906-1907 годах. История болезни 51-летней пациентки Августы Д. (Auguste D.), наблюдавшейся с 51 года в течение 4,5 лет в госпитале для душевнобольных и больных эпилепсией во Франкфурте на Майне и умершей в апреле 1906 года, послужила основой доклада на конференции психиатров в Тюбингене 3 ноября 1906 года и последующих публикаций 1907 года. Пациентка страдала прогрессирующей потерей памяти, нарушениями речи, движения, узнавания, непредсказуемым поведением, галлюцинациями. Паталого-анатомический анализ мозга показал распростаненную атрофию коры, а также присутствие в кортексе характерных нейрональных бляшек (названных позже Альцгеймеровскими или сенильными) и нарушение структур нейрофибрилл (образование внутриклеточных нейрофибриллярных клубков). В 1910 году впервые появился термин "Болезнь Альцгеймера", который ввел Эмиль Крэпелин (Emil Kraepelin), директор королевской психиатрической клиники в Мюнхене, куда Альцгеймер перешел работать из Франкфурта [ Graeber, ea 1997, Graeber, ea 1999, Maurer, ea 1997 ]. В настоящее время по ряду классификаций (МКБ-10, DSM-IV), различают раннюю (пресенильную) форму болезни Альцгеймера, с началом заболевания до 65 лет, составляющую до 10% всех случаев, и позднюю (сенильную) форму, с началом заболевания после 65 лет. Заболевание Августы Д. относилось к первому типу, поэтому часто пресенильную деменцию называют "истинной" или классической болезнью Альцгеймера, а для случаев с поздним началом употребляют термин сенильная деменция альцгеймеровского типа (СДАТ). Кроме того, выделяют семейные и спорадические случаи болезни Альцгеймера.

Клинические особенности и классификация

При БА, как и при большинстве сложных нейродегенеративных заболеваний наблюдается широкая клиническая гетерогенность симптомов. В начале заболевания снижение памяти может остаться незамеченным или принимается за обычную забывчивость. Постепенно когнитивные нарушения начинают ограничивать повседневную активность (ведение финансовых дел, профессиональную деятельность, вождение автомобиля, посещение магазинов и уход за домом). Некоторые больные не осознают этих нарушений ( анозогнозия ); в других случаях критика остается сохранной, что служит причиной тяжелых переживаний. Причина различий в течении заболевания неизвестна. Больные теряются в новой обстановке и могут заблудиться во время прогулки или вождения автомобиля. В разгар заболевания больные не способны работать, легко дезориентируются ; за ними необходим постоянный уход. При этом светские навыки и стереотипное поведение могут сохраняться, а при поверхностном разговоре можно не заметить никаких нарушений. В то же время возможны расстройства речи, особенно понимание чужой речи и называние предметов. В некоторых случаях выраженная афазия появляется уже в начале заболевания. Трудности в подборе слов и многоречивость иногда возникают даже у больных с удовлетворительным выполнением специальных речевых тестов. Кроме называния предметов может нарушаться беглость, понимание и повторение речи.

Характерны различные формы апраксии: затруднено одевание, больные не могут самостоятельно есть, не способны решить простейшие головоломки и скопировать геометрические фигуры. Нарушается счет, больные не могут определить время по часам.

Изредка развивается корковая слепота, которую сами больные отрицают. В таких случаях при аутопсии находят грубые изменения в зрительной коре. На поздних стадиях некоторые больные могут самостоятельно передвигаться, но их перемещения по дому сводятся к бесцельному блужданию ; возможна полная утрата когнитивных функций (способности к суждениям и умозаключениям и др.). Часто возникают галлюцинации или бред. Как правило, они просты по содержанию и лишены причудливости. Например, больные необоснованно подозревают супругу или супруга в измене, не узнают старых друзей, принимают посетителя за вора или пугаются своего отражения в зеркале.

Расторможенность и конфликтность могут сменяться апатией и отчужденностью. Может нарушаться цикл сон-бодрствование ; ночью больные блуждают по дому, что еще больше усложняет уход за ними со стороны родственников. Иногда развивается шаркающая походка и генерализованная мышечная ригидность, движения становятся замедленными и неуклюжими, и в целом внешний вид больных напоминает таковой при болезни Паркинсона ; однако быстрый, ритмичный тремор покоя встречается редко.

Для поздней стадии болезни Альцгеймера, как правило (но не всегда), характерны мышечная ригидность, мутизм, недержание мочи, недержание кала ; больные прикованы к постели. Без посторонней помощи они не могут даже поесть, одеться и оправиться. Сухожильные рефлексы могут повышаться, появляются сосательный рефлекс и хоботковый рефлекс. Самопроизвольно или в ответ на раздражители (например, громкие звуки) иногда возникают миоклонические подергивания отдельных мышц или всего тела. Эти симптомы заставляют исключить болезнь Крейтцфельдта-Якоба. В отличие от нее болезнь Альцгеймера характеризуется более затяжным течением. Возможны генерализованные эпилептические припадки. Смерть в большинстве случаев наступает от истощения, вторичной инфекции или заболевания сердца.

Недавнее обнаружение нескольких генов БА объясняет клиническую гетерогенность симптомов БА. Будучи этиологически гетерогенным заболеванием, БА характеризуется одним общим патологическим фенотипом - прогрессирующей деменцией, сопровождающейся следующими патоморфологическими признаками [ Selkoe, 1991 ]:

1) внутриклеточным накоплением филаментов, образующих нейрофибриллярные клубки в нейронах;

2) образованием в гиппокампе, неокортексе и других отделах мозга сенильных бляшек, которые состоят из нескольких белков, в том числе, альфа-антихимотрипсина, АPOЕ, бета-амилоида (А?42) (накопление А?42 в паренхиме наблюдается при начале развития БА и, по-видимому, инициирует формирование белковых агрегатов [ Hardy, 1997 ; Pollen, 1996 ; Arnold et al, 1997 ].

3) массовой гибелью нейронов, особенно в гиппокампе и височных долях коры головного мозга - отделах, ответственных за процессы хранения и активной обработки памяти. До сих пор ведутся споры о том, являются ли накопление тау-белков и А?42 непосредственными причинами, вызывающими гибель нейронов, или, наоборот, последствием такой гибели [Рогаев, 1999 ]. Общий нейродегенеративный процесс сопровождается, кроме того, снижением активности целого ряда ферментов, в частности, элементов сигнальной трансдукции и нейротрансмиттерных систем: холинацетилтрансферазы, норадреналина, серотониновых рецепторов, никотиновых рецепторов, глютаматных рецепторов и соматостатиновых рецепторов [ Myhrer, 1998 ; Talbot et al, 2000 ; de_la_Monte et al, 2000 ; Gattaz et al, 1996 ], - что, возможно, связано с гибелью соответствующих нейронов [ Nakamura et al, 1984 ]. Выявление первичных молекулярных нарушений при БА является главной и наиболее трудноразрешимой задачей, тем более, что первые гистопатологические изменения при БА могут возникать задолго до появления первых клинических симптомов [ Pollen, 1996 ]. Существуют различные клинические формы и, соответственно, классификации БА. В России принята классификация на основе особенностей клинической манифестации БА [ Gavrilova et al, 1993 ]. За рубежом используют упрощенную схему, согласно которой болезнь Альцгеймера делится на формы с ранним (моложе 65 лет) и поздним (от 65 лет и старше) началом развития [ ВОЗ, 1989 ].

Средняя продолжительность жизни при болезни Альцгеймера - 8-10 лет, однако может колебаться от 1 до 25 лет. По неизвестным причинам в некоторых случаях заболевание медленно и непрерывно прогрессирует, тогда как в других - характерны длительные периоды стабилизации состояния.

Этиология

Объяснение возможных причин заболевания предложено в трёх основных конкурирующих гипотезах. Согласно старейшей «холинергической гипотезе», на которой основано большинство существующих методов терапии, болезнь Альцгеймера вызывается сниженным синтезом нейромедиатора ацетилхолина. Поддержка этой гипотезы ослабла, поскольку медикаменты, призванные скорректировать дефицит ацетилхолина, имеют невысокую эффективность. Предполагаются иные холинергические эффекты, например, инициация крупномасштабной агрегации амилоида, ведущая к генерализованному нейровоспалительному процессу.

В 1991 году была предложена «амилоидная гипотеза», согласно которой базовой причиной заболевания являются отложения бета-амилоида (Aβ). Ген, кодирующий белок (APP), из которого образуется бета-амилоид, расположен на 21 хромосоме. Интересным фактом в поддержку амилоидной гипотезы является то, что практически у всех доживших до 40 лет людей, страдающих синдромом Дауна (дополнительная копия 21 хромосомы либо ее участка), обнаруживается Альцгеймер-подобная патология. К тому же APOE4, основной генетический фактор риска болезни Альцгеймера, приводит к избыточному накоплению амилоида в тканях мозга ещё до наступления симптомов. Более того, у трансгенных мышей, в организме которых вырабатывается мутантная форма человеческого гена APP, в мозге происходит отложение фибриллярных амилоидных бляшек и отмечаются другие патологические признаки, свойственные болезни Альцгеймера. Экспериментальная вакцина продемонстрировала способность очищать мозг от амилоидных бляшек в ранних испытаниях на людях, однако не оказала значительного воздействия на деменцию.

Не обнаружено уверенной корреляции накопления бляшек с потерей нейронов. Это говорит в поддержку тау-гипотезы, согласно которой каскад нарушений запускается отклонениями в структуре тау-белка. Предположительно, нити гиперфосфорилированного тау-белка начинают объединяться между собой, образуя в итоге нейрофибриллярные клубки внутри нервных клеток. Это вызывает дезинтеграцию микротрубочек и коллапс транспортной системы внутри нейрона, приводя сначала к нарушению биохимической передачи сигналов между клетками, а затем и к гибели самих клеток.

Патогенез

Нейропатология

Болезнь характеризуется потерей нейронов и синаптических связей в коре головного мозга и определённых субкортикальных областях. Гибель клеток приводит к выраженной атрофии поражённых участков, в том числе к дегенерации височных и теменной долей, участков фронтальной коры и поясной извилины.

Как амилоидные бляшки, так и нейрофибриллярные клубки хорошо заметны под микроскопом при посмертном анализе образцов мозга больных. Бляшки представляют собой плотные, в большинстве случаев нерастворимые отложения бета-амилоида и клеточного материала внутри и снаружи нейронов. Внутри нервных клеток они растут, образуя нерастворимые закрученные сплетения волокон, часто называемые клубками. У многих пожилых людей в мозге образуется некоторое количество бляшек и клубков, однако при болезни Альцгеймера их больше в определённых участках мозга, таких как височные доли.

Биохимия

Установлено, что болезнь Альцгеймера является протеинопатией — заболеванием, связанным с накоплением в тканях мозга ненормально свёрнутых белков — бета-амилоида и тау-белка. Бляшки образуются из малых пептидов длиной в 39-43 аминокислоты, именуемых бета-амилоидом (тж. A-beta, Aβ). Бета-амилоид является фрагментом более крупного белка-предшественника — APP. Этот трансмембранный белок играет важную роль в росте нейрона, его выживании и восстановлении после повреждений. При болезни Альцгеймера по неизвестным пока причинам APP подвергается протеолизу — разделяется на пептиды под воздействием ферментов. Бета-амилоидные нити, образованные одним из пептидов, слипаются в межклеточном пространстве в плотные образования, известные как сенильные бляшки.

Более специфически, болезнь Альцгеймера относят также к таупатиям — болезням, связанным с ненормальной агрегацией тау-белка. Каждый нейрон содержит цитоскелет, отчасти составленный из микротрубочек, которые действуют подобно рельсам, направляя питательные вещества и другие молекулы из центра на периферию клетки, к окончанию аксона, и обратно. Тау-белок, наряду с несколькими другими белками, ассоциирован с микротрубочками, в частности, после фосфорилирования он их стабилизирует. При болезни Альцгеймера тау-белок подвергается избыточному фосфорилированию, из-за чего нити белка начинают связываться друг с другом, слипаться в нейрофибриллярные клубки и разрушать транспортную систему нейрона.

Патологический механизм

Неизвестно, как именно нарушение синтеза и последующее скопление бета-амилоидных пептидов вызывает патологические отклонения при болезни Альцгеймера. Амилоидная гипотеза традиционно указывала на скопление бета-амилоида как на основное событие, запускающее процесс нейрональной дегенерации. Считается, что отложения нарушают гомеостаз ионов кальция в клетке и провоцируют апоптоз. Известно, что местом скопления Aβ в нейронах пациентов являются митохондрии, также этот пептид ингибирует работу некоторых ферментов и влияет на использование глюкозы.

Воспалительные процессы и цитокины могут играть роль в патофизиологии. Поскольку воспаление является признаком повреждения тканей при любом заболевании, при болезни Альцгеймера оно может играть вторичную роль по отношению к основной патологии либо представлять собой маркер иммунной реакции.

Генетика

Известны три гена, мутации которых в основном позволяют объяснить происхождение редкой ранней формы, однако распространенная форма болезни Альцгеймера пока не укладывается в рамки исключительно генетической модели. Наиболее выраженным генетическим фактором риска на данный момент считается APOE, но вариации этого гена ассоциированы лишь с некоторыми случаями болезни.

Менее 10 % случаев болезни в возрасте до 60 лет связаны с аутосомно-доминантными (семейными) мутациями, которые в общем массиве составляют менее 0.01 %. Мутации обнаружены в генах APP, пресенилина 1 и пресенилина 2, большинство из них усиливают синтез малого белка Abeta42, основного компонента сенильных бляшек.

В роду большинства больных не отмечается предрасположенности к заболеванию, однако гены могут отчасти обуславливать риск. Самый известный генетический фактор риска — наследуемая аллель E4 гена APOE, с которой может быть связано до половины случаев поздней спорадической болезни Альцгеймера. Генетики сходятся в мнении о том, что многие другие гены могут в какой-то степени способствовать либо препятствовать развитию поздней болезни Альцгеймера. Всего на ассоциацию с этим распространенным типом болезни проверено более 400 генов. Один из недавних примеров — вариация гена RELN, связанная с повышенной заболеваемостью у женщин.

Клинические стадии

Ход болезни подразделяют на четыре стадии, с прогрессирующей картиной когнитивных и функциональных нарушений.

Предеменция

Первые симптомы часто путают с проявлениями старения или реакцией на стресс. Наиболее ранние когнитивные затруднения выявляются у некоторых людей при детальном нейрокогнитивном тестировании за восемь лет до постановки диагноза. Эти изначальные симптомы могут отражаться на выполнении самых сложных повседневных задач. Наиболее заметно расстройство памяти, проявляющееся в затруднении при попытке вспомнить недавно заученные факты и в неспособности усвоить новую информацию. Малозаметные проблемы исполнительных функций: сосредоточенности, планирования, когнитивной гибкости и абстрактного мышления, либо нарушение семантической памяти (память о значении слов, о взаимоотношении концепций), также могут быть симптомом ранних стадий болезни Альцгеймера. На этой стадии может отмечаться апатия, которая остаётся самым устойчивым нейропсихиатрическим симптомом на всём протяжении заболевания. Также преклиническую стадию называют «мягким когнитивным нарушением», но ведутся споры о том, использовать ли последнее название для обозначения первой ступени болезни Альцгеймера либо выделить в отдельную диагностическую единицу.

Ранняя деменция

Прогрессирующее снижение памяти и агнозия при болезни Альцгеймера рано или поздно ведут к подтверждению диагноза. У небольшого числа пациентов при этом на первый план выступают не расстройства памяти, а нарушения речи, исполнительных функций, восприятия либо двигательные нарушения (апраксия). Болезнь по-разному отражается на различных аспектах памяти. Старые воспоминания о собственной жизни (эпизодическая память), давно заученные факты (семантическая память), имплицитная память (неосознанная «память тела» о последовательности действий, например, о том, как использовать столовые приборы) в меньшей степени подвержены расстройству по сравнению с новыми фактами или воспоминаниями. Афазия в основном характеризуется оскудением словарного запаса и сниженной беглостью речи, что в целом ослабляет способность к словесному и письменному выражению мыслей. На этой стадии болезни человек обычно способен адекватно оперировать простыми понятиями при речевом общении. При рисовании, письме, надевании одежды и других задачах с использованием тонкой моторики, человек может казаться неловким из-за определённых проблем с координацией и планированием движений. По мере развития болезни человек зачастую вполне способен выполнять многие задачи независимо, однако ему могут потребоваться помощь или присмотр при попытке провести манипуляции, требующие особенных когнитивных усилий.

Умеренная деменция

Способность к независимым действиям снижается из-за прогрессирующего ухудшения состояния. Расстройства речи становятся очевидными, так как с потерей доступа к словарному запасу человек все чаще подбирает неверные слова на замену забытым (парафразия). Также идет потеря навыков чтения и письма. Со временем всё более нарушается координация при выполнении сложных последовательностей движений, что снижает способность человека справляться с большинством повседневных задач. На этом этапе усиливаются проблемы с памятью, и больной может не узнавать близких родственников. Прежде нетронутая долговременная память также нарушается и отклонения в поведении становятся более заметными. Обычными являются такие нейропсихиатрические проявления как бродяжничество, вечернее обострение (англ. sundowning), раздражительность и эмоциональная лабильность, проявляющаяся в плаче, спонтанной агрессии, или в сопротивлении уходу. Синдром ложной идентификации и другие симптомы бреда развиваются примерно у 30 % пациентов. Может развиться недержание мочи. У родственников больного и ухаживающих за ним лиц эти симптомы вызывают стресс, который может быть смягчён перемещением пациента из-под домашнего присмотра в стационарное заведение.

Тяжелая деменция

На последней стадии болезни Альцгеймера пациент полностью зависит от посторонней помощи. Владение языком сокращается до использования единичных фраз и даже отдельных слов, и в итоге речь полностью теряется. Несмотря на утрату вербальных навыков, пациенты часто способны понимать и отвечать взаимностью на эмоциональные обращения к ним. Хотя на этом этапе все еще могут быть проявления агрессии, гораздо чаще состояние больного характеризуется апатией и истощением, и с какого-то момента он не в состоянии осуществить даже самое простое действие без чужой помощи. Больной теряет мышечную массу, передвигается с трудом и на определенном этапе оказывается не в силах покинуть кровать, а затем и самостоятельно питаться. Смерть наступает обычно вследствие стороннего фактора, такого как пролежневая язва или пневмония, а не по вине собственно болезни Альцгеймера.

Лечение

Лечения болезни Альцгеймера нет, поэтому в основном проводят коррекцию поведенческих неврологических нарушений. Важное условие для этого - установление взаимопонимания с больным, его семьей и ухаживающим персоналом.

Единственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, одобренный FDA, - такрин. Его назначают в дозе 80-160 мг/сут. Такрин ингибирует АХЭ, тем самым повышая концентрацию ацетилхолина в головном мозге. Двойные слепые контролируемые исследования показали, что такрин, по результатам опроса ухаживающих лиц, улучшает состояние больных и замедляет ухудшение когнитивных функций (при двухлетнем наблюдении). Однако интерпретировать такие данные сложно, так как они во многом субъективны, а скорость прогрессирования заболевания может сильно различаться. В то же время примерно у 10-20% больных такрин оказывает пусть умеренный, но явно положительный эффект, а побочные эффекты (дозозависимые тошнота, рвота и понос ) не приводят к отказу от лечения. На поздних стадиях болезни такрин не эффективен. Препарат дорог и обладает гепатотоксическим действием. Во время лечения необходимо постоянно исследовать биохимические показатели функции печени и корректировать дозу.

Проходят испытания и других препаратов - эстрогенов, НПВС, ингибиторов АХЭ.

На ранней стадии болезни Альцгеймера часто развивается легкая или умеренная депрессия, требующая назначения антидепрессантов. Обычно используют ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты с минимальным М-холиноблокирующим действием (дезипрамин и нортриптилин). При генерализованных эпилептических припадках назначают противосудорожные средства, например фенитоин или карбамазепин.

При возбуждении, бессоннице, галлюцинации и агрессивном поведении часто бывает необходима госпитализация в специализированный интернат. Бессонница может уменьшаться на фоне приема дифенгидрамина. При возбуждении назначают фенотиазины (например, тиоридазин), галоперидол или бензодиазепины (например, лоразепам ). Эти препараты часто вызывают побочные эффекты: сонливость, спутанность сознания, повышение мышечного тонуса и непроизвольные движения. Препараты выбора с наименьшими побочными эффектами - это галоперидол в низких дозах (0,5-2 мг), тразодон, буспирон и пропранолол.

Несколько контролируемых исследований, в которых сравнивались медикаментозное и психотерапевтическое лечение при возбуждении, показали, что они одинаково эффективны. Однако ежедневное проведение психотерапии у таких больных очень сложно, и поэтому приходится назначать лекарственные средства.

Снижение памяти на ранней стадии болезни Альцгеймера удается скомпенсировать ведением еженедельников или записных книжек. Здравый смысл, опыт и результаты клинических исследований подсказывают, что больных целесообразно ориентировать на те виды деятельности, которые им интересны, и ограждать их от неприятных дел. Оборудуют кухню, уборную и спальню вспомогательными приспособлениями. Вождение автомобиля противопоказано. Навязчивый уход и новая обстановка могут усугубить спутанность сознания, вызвать возбуждение и гнев. Больные нуждаются в общении и поддержке.

У родных нередко развивается так называемый синдром опустошенности; в таких случаях лучше бывает временно госпитализировать больного и хотя бы немного отдохнуть. Очень полезными могут быть дневные стационары для взрослых, а также специальные организации поддержки - например, Ассоциация по борьбе с болезнью Альцгеймера и родственными заболеваниями.

Литература

1. С. И. Гаврилова, Г. А. Жариков Лечение болезни Альцгеймера. Психиатрия и психофармакология. Т3, № 2, 2001.

2. Самохвалов В.П. Психиатрия: Учебное пособие для студ. мед. вузов. М: Медицина, 2001г.

3. М.В. Корки­на, Н.Д. Лакосина, А.Е. Личко, И.И. Сергеев. Психиатрия: Учебник для студ. мед. вузов / — 3-е изд. — М.: МЕДпресс-информ, 2006г.

4. Штернберг Э.Я. Геронтологическая психиатрия. М.: Медицина, 1977г.

5. Корсакова Н.К. и др. Учебно-методическое пособие по нейропсихологической диагностике деменций альцгеймеровского типа. Москва, 1992.

Код для цитирования: Скопировать