Синдром Рубинштейна-Тейби – аутосомно-доминантное заболевание с сочетанием характерных симптомов: аномалий пальцев, отставания в физическом и психическом развитии, черепно-лицевых аномалий. Болезнь известна также в качестве «синдрома широких пальцев с лицевыми аномалиями». Первое описание заболевания относится к 1963 году, его авторство принадлежит Рубинштейну и Тейби. Ученые описали синдром, при котором наблюдались специфические особенности внешности, запоздание умственного развития и другие характерные симптомы. Анализ хромосом выявил делеции в гене CREB (расположен в полосе 16p13, кодирует цАМФ-зависимый транскрипционный фактор). Относительно недавно у больных с данным синдромом ученые обнаружили мутации в гене EP300, в полосе 22q13.
Причины возникновенияМеханизмы развития и причины синдрома Рубинштейна-Тейби окончательно не установлены. На сегодняшний день есть предположение о генетической обусловленности патологии. На это указывают некоторые случаи семейного характера. Аномалии могли передаваться доминантным способом или рецессивным. Во всех исследованных случаях хромосомный набор (кариотип) был нормальным.
У части пациентов были обнаружены мутации в гене, который кодирует CREB-связывающий белок (СВР). Ученые выделили его 20 лет назад. CBP принимает участие в основных клеточных функциях (клеточном росте, репарации ДНК, дифференцировке, апоптозе, супрессии опухолей) и разных сигнальных путях. При молекулярном анализе мутации были выявлены у 56% пациентов с синдромом. Делеции в гене имеют около 10-12% больных, у некоторых обнаружены цитогенетические перестановки в области хромосомы 16p (именно она содержит данный ген). У 3% пациентов имеются мутации в EP300, что указывает на генетическую гетерогенность болезни.
Хромосомные микроделеции в диапазоне 50-650 кб становятся причиной полной или частичной блокировки синтеза белка CBP. Остальные гены в данной зоне не оказывают воздействия на определение фенотипа. Значительные хромосомные перестройки типа инверсий или транслокаций встречаются у небольшого процента больных (менее 1%) и обнаруживаются в зоне 16p13.
Базовые одиночные изменения (точечные мутации) в гене CBP составляют незначительную часть выявляемых мутаций. Большая их часть провоцирует усечение белка. Не фиксируются и фенотипические различия между больными с точечными мутациями и большими делециями. Этот факт согласуется с теорией об аутосомно-доминантном типе наследования и 50-процентным риском перехода дефектного гена от одного из родителей к ребенку.
В 1968 году появилась новая теория, в соответствии с которой синдром Рубинштейна-Тейби носит вторичный характер по отношению к патологии зародыша. Иными словами, это эмбриональная болезнь, но о моменте и причинах поражения эмбриона предположений пока нет. Синдром относится к очень редким патологиям: согласно статистике, его частота составляет не более одного случая на 25000.
СимптомыВ большинстве случаев заболевание обнаруживается почти непосредственно после рождения ребенка. Настораживающими являются такие характерные признаки, как широкий большой палец и крупный нос.
К основным признакам синдрома относятся:
аномалии развития пальцев;
дисплазия лица;
отставание в психофизическом развитии.
Умственная отсталость отмечается в 100% случаев, задержка речевого и моторного развития, глубокая олигофрения – очень часто.
Черепно-лицевые дисморфииПодобные аномалии у пациентов включают в себя:
микроцефалию;
брахицефалию;
поздно закрывающийся большой передний родничок;
выступающий лоб;
низкое расположение линии роста волос;
антимонголоидный разрез глаз;
дугообразные приподнятые брови;
птоз век;
длинные ресницы;
эпикант;
широкую спинку носа;
широкую переносицу;
гипоплазию крыльев носа;
клювовидный нос (с загнутым книзу кончиком);
гипоплазию верхней челюсти;
стрельчатое высокое небо;
гримасу наподобие улыбки;
косоглазие (отмечается в 79% случаев);
низкую посадку ушей, стертость складок (84%);
деформация ушных раковин, их увеличение или уменьшение;
ретрогнатизм;
микрогнатизм;
аномалии рефракции (у 58% пациентов).
Синдром Рубинштейна-Тейби выражается в следующих характерных признаках:
расширение, уплощение, укорочение ногтевых фаланг больших пальцев рук и ног (встречается практически у всех пациентов);
аналогичные изменения терминальных фаланг остальных пальцев рук (наблюдаются у 60% больных);
вальгусная деформация межфаланговых суставов;
удвоение ногтевой фаланги больших пальцев ног (встречается в 30% случаев);
частичная синдактилия стоп и кистей;
удвоение проксимальной фаланги (меньше чем в 25%);
полидактилия стоп.
Изменения дерматоглифов (конфигурации кожных узоров) не являются характерными, но достаточно показательны. К ним относятся:
наличие множества извилин больших пальцев кистей и стоп;
патологическое изменение конфигурации возвышений больших и малых пальцев, а также первого межпальцевого пространства;
маленькая ладонная складка.
Наиболее частыми проявлениями патологии являются:
отставание костного созревания (примерно до 50% случаев);
кифоз;
лордоз;
сколиоз;
аномалии грудины, ребер;
уплощенность крыльев костей таза;
дислокации надколенника.
К распространенным порокам развития внутренних органов относятся:
дефекты межжелудочковой перегородки сердца;
незаращение артериального протока;
коарктация аорты;
дефект межпредсердной перегородки;
аномалии двустворчатого аортального клапана;
нарушение лобуляции легких;
легочный стеноз;
агенезия или аплазия мозолистого тела (выявляется при пневмоэнцефалографии);
удвоение почек;
гидронефроз;
агeнезия почки;
расширение или сужение мочеточника;
дивертикул мочевого пузыря;
крипторхизм.
Наблюдается отставание и в развитии веса, и в росте (гармоничный нанизм). Может проявляться с различной интенсивностью. Средний рост мужчин достигает примерно 153 см, женщин – 147 см.
Умственное и психологическое развитиеОтставание в интеллектуально-психологическом плане фиксируется во всех случаях, но различается по интенсивности. Умственный дефицит может варьироваться в пределах от 15 до 90% относительно нормы.
Наблюдается позднее речевое развитие.
Коэффициент интеллекта находится в пределах от 30 до 79. IQ более половины больных ниже 50.
Общительность и аффективность не изменены или изменены незначительно.
Аномалии на электроэнцефалограмме фиксируются в 30% случаев.
У отдельных пациентов было выявлено:
частичное или полное отсутствие каллезного тела;
запоздание миелинизации;
отсутствие средних и больших пирамидальных клеток коры.
Все эти факторы указывают на определенную степень инактивности ЦНС.
ДиагностикаСиндром Рубинштейна-Тейби выявляют посредством следующих диагностических исследований:
УЗИ;
электрокардиограмма;
эхокардиограмма;
метод FISH;
анализ гена СВР для выявления мутаций;
исследование кариотипа;
неврологические тесты;
рентгенография.
Рентген позволяет выявить расширение концевых фаланг пальцев, незначительное утолщение и сужение запястья и плюсны.
Лабораторные тесты не обнаруживают характерных биогуморальных изменений.
ЛечениеВ силу широкой изменчивости заболевания комплекс лечебных мероприятий разрабатывается индивидуально с учетом симптоматики и общего состояния пациента.
Лечение синдрома Рубинштейна-Тейби в младенческом и раннем детском возрасте в дальнейшем дополняется специальными образовательными программами и физической терапией, носящей оздоравливающий и общеукрепляющий характер.
Что касается специфической терапии, на сегодняшний день ее нет. Очень часто появляется необходимость в проведении определенных хирургических вмешательств. Все они включены в «Федеральную программу предоставления бесплатной высокотехнологичной медицинской помощи».
ПрогнозТрудности при кормлении больных детей приводят к возникновению проблем с развитием.
В первые годы жизни основными причинами смерти становятся врожденные заболевания сердца и респираторные инфекции.
Ответ на вопрос, сколько живут пациенты с синдромом Рубинштейна-Тейби, неоднозначен. У большей части больных выживаемость достаточно хорошая.
1. Описаны характерные черты синдрома Рубинштейна – Тейби: синдром широкого I пальца конечностей и терминальных фаланг пальцев кистей и стоп; специфическое лицо в виде антимонголоидного разреза глаз и макростомии; умственная отсталость; отставание в росте.
2. Для подтверждения диагноза: синдрома Рубинштейна – Тейби требуется генетическое обследование. Учеными выявлена мутации в локусе 16p13.3 хромосомы.
3. Синдром был описан Рубинштейном и Тейби в 1963 году. Встречается в популяции 1 на 25-30 тысяч, с равной вероятностью среди мужчин и женщин. Аутосомно-доминантный тип наследования.
4. Данный клинический случай отражает самые частые заблуждения и ошибки при лечении пациентов с синдромом Рубинштейна – Тейби.
4.1. Учитывая тот факт, что механизмы биохимического осуществления синдрома Рубинштейна-Тейби в настоящее время не изучены, представляется неоправданной интенсивная терапия случайно выбранными ноотропами. Это может привести к усилению стереотипий и спровоцировать эпилептические припадки (симптоматическая эпилепсия встречается у 23% детей с синдромом Рубинштейна — Тейби).
Список литературы1. Синдром Рубинштейна — Тейби. [Электронный ресурс] NTL: http://liqmed.ru/disease/sindrom-rubinshtejna-tejbi/
2. «Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование», С. И. Козлов, Е. С. Еманова.
3. Синдром Рубинштейна — Тейби. Медицинская статья опубликована в рубрике: Педиатрия, СИНДРОМЫ | Декабрь 28th, 2013. [Электронный ресурс] NTL: http://detvrach.com/facultet/pediatria/sindrom-rubinshteyna-teybi/
4. Синдром Рубинштейна-Тейби. Симптомы, диагностика, лечение. [Электронный ресурс] NTL: http://redkie-bolezni.com/sindrom-rubinshteyna-teybi/
5. Синдром Рубинштейна – Тейби. [Электронный ресурс] NTL: http://sib-epileptolog.ru/neepilepticheskie-pristupy/rubinshtejna-tejbi/
6. Синдром Рубинштейна – Тейби. [Электронный ресурс] NTL: http://cherroddom.ru/index.php/articles/115-2012-08-01-05-55-26.html