VII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2015

Важнейшим защитным феноменом, мобилизующим функциональные системы организма, является боль. Она сопровождает около 90% заболеваний, от 7 до 64% населения периодически испытывают чувство боли, от 7,6 до 45% страдают рецидивирующей или хронической болью, поэтому врачи часто используют нестероидные противовоспалительные средства ( НПВС) для симптоматической и патогенетической терапии [ 3].

Из представленных на фармацевтическом рынке производных фенилуксусной, фенилпропионовой и индолилуксусной кислот наиболее часто используют диклофенак и его натриевую соль, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен [1], схемы синтеза которых приводятся ниже.

Механизм действия этих препаратов связан с их способностью ингибировать синтез простагландинов, что уменьшает сенсибилизирующее влияние последних на чувствительные окончания, а это, в свою очередь, уменьшает эффект действия медиаторов и, в частности, брадикинина.

Ибупрофен (нурофен) – (RS)-2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота (синонимы: нурофен, бруфен, бурана и др.) может быть получен двумя способами. Первый способ, представленный на схеме 1, заключается в ацилировании изобутилбензола хлорангидридом уксусной кислоты в присутствии хлорида аммония в качестве катализатора с последующим цианированием полученного продукта и восстановлении цианогруппы до карбоксигруппы [2].

Схема 1

Схема получения ибупрофена

Второй способ синтеза ибупрофена (по схеме 2) заключается в хлорметилировании изобутилбензола формальдегидом и хлористым водородом в присутствии цинка хлорида с получением 4-изобутилбензилхлорида, его цианировании, и восстановлении цианогруппы до карбоксигруппы [2].

Схема 2

Схема получения ибупрофена

Кетопрофен – 2-(3^′-бензоилфенил) пропионовая кислота (синонимами являются артрозилен, кетонал, быструмгель) синтезируют по схеме 3, из 3 - метилбензофенона, который подвергают бромированию с получением 3 – бром-метилбензофенона. Взаимодействием последнего с цианистым натрием получают 3-цианометилбензофенон, вступающий в реакцию с диэтиловым эфиром угольной кислоты в присутствии этилата натрия. Полученное производное алкилируют йодистым метилом, а затем полученный продукт подвергают кислотному гидролизу с получением кетопрофена [2].

Схема 3

Схема получения кетопрофена

Фенопрофен – 2-(3^′-феноксифенил)- пропионовая кислота (наиболее часто употребляемые синонимы: налфон, диста) синтезируют по схеме 4 из 3–гидроксиацетофенона, который этерифицируют бромбензолом с получением 3-феноксиацетофенона в присутствии калия карбоната и медных опилок [2].

Схема 4

Схемасинтеза фенопрофена

Исходными продуктами для синтеза диклофенака – 2-[ (2^′,6^′-дихлорфенил)-амино]- фенилуксусной кислоты (вольтарена), получаемого по схеме 5, являются 2-хлорбензойная кислота и 2,6-дихлоранилин [2].

Схема 5

Схема синтеза диклофенака

1.2. Синтез ацетил- и пропионилкарбоновых кислот

Широкий спектр биологической активности производных ацетил- и пропионилкарбоновых кислот определяет перспективность исследования этих веществ с целью создания новых лекарственных средств, обладающих антивирусной, противораковой, антибактериальной, антиоксидантной и другими видами активности [3,4].

В последнее время большое количество работ, посвященных данному вопросу, было проведено сотрудниками научно-технологического центра органической и фармацевтической химии НАН РА и институтом тонкой органической химии им. А.Л. Мнджояна, а также Новосибирским институтом органической химии им.Н.Н. Ворожцова СО РАН [5,6,7].

1.2.1. Синтез йодметилатов аминоалкиловых эфиров замещенных уксусных и пропионовых кислот

В литературе синтез (2-диметиламино-1-метил- и 2-азепан-1-ил)этан-1-оловых эфиров и 4-азепан-1-илбутан-1 -оловых эфиров некоторых замещенных уксусных и пропионовых кислот осуществлен взаимодействием соответствующих аминоспиртов с хлорангидридами замещенных уксусных и пропионовых кислот в среде абсолютного бензола по схеме 6 [7].

Схема 6

Получение йодметилатов аминоалкиловых эфиров замещенных уксусных и пропионовых кислот

1.2.2. Синтез N-[3-(4—замещенных фенил)-3- гидроксипропил]валинов, триптофанов и 3-([3-гидрокси-3-(4-замещенных фенил) пропил]амино)-3-фенилпропановых кислот

Данные соединения, согласно литературным данным, синтезированы восстановлением соответствующих N-[b-(4-замещенных бензоил)этил] аминокислот боргидридом натрия при комнатной температуре в воде или смеси этанол-вода (1:1) [6]. Синтез представлен на схеме 7.

Схема 7

Получение N-[3-(4—замещенных фенил)-3- гидроксипропил]валинов, триптофанов и 3-([3-гидрокси-3-(4-замещенных фенил) пропил]амино)-3-фенилпропановых кислот

1.2.3. Синтез бетулина. N’-(N-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-9-аминононаноил)-3-амино-3-фенилпропионовая кислота

Согласно литературным данным, синтез предусматривает взаимодействие хлорангидрида бетулоновой кислоты (IV) с гидрохлоридом метилового эфир К-(9-аминононанолл)-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты (V) в раствор дихлорметана в присутствии триэтиламина и последующий гидролиз сложноэфирной связи эфира VI гидроксидом натрия в среде тетрагидрофуран и метанола [5]. Синтез представлен на схеме 8.

Схема 8

Получение бетулина. N’-(N-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-9-аминононаноил)-3-амино-3-фенилпропионовая кислота

Такимобразом, поиск новых лекарственных средств, оказывающих противовосталительное и болеутоляющее действие остается актуальным.

Список литературы

1. Богданова Н.Б. Об искусстве продаж в аптеках / Н.Б. Богданова // Экономический вестник, фармации. - 2002. - №4. - С. 53-55.

2. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств / Р.С. Вартанян.- М.: Медицинское информационное агентство, 2004.- 845с.

3. Макарова В.Г. Борьба с болью: все ли средства хороши? / В.Г. Макарова , Е.Н. Якушева // Российские аптеки.-2004.-№11.-С. 14-17.

4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препарать (Перспективы применения в медицине) / Е.Л. Насонов. - М.: Анко, 2000.- 142 с.

5. Получение производных бетулина. N’-(N-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-9-аминононаноил)-3-амино-3-фенилпропионовая кислота /СВ. Сысолятин [и др.] //Хим.-фармац. журн.-2012.-№8.- С. 15-18.

6. Синтез и биологическая активность N-[3-(4—замещенных фенил)-3- гидроксипропил]валинов, триптофанов и 3-([3-гидрокси-3-(4-замещенных фенил) пропил]амино)-3-фенилпропановых кислот / А.Г. Агабабян [и др.] // Хим.-фармац. журн.-2013.-№7.-С. 22-25.

7. Синтез и некоторые биологические свойства Йодметилатов аминоалкиловых эфиров замещенных уксусных и пропионовых кислот / А.У. Исаханян [и др.] // Хим.-фармац. журн.-2013.-№9.-С. 29-32.

Код для цитирования: Скопировать