Изучение этого феномена привело к возникновению нового направления фармакологии - хронофармакологии. Ее основателем является российский ученый проф. Р.М. Заславская.
Хронофармакология — область фармакологии, изучающая взаимоотношения зависимых от времени биологических процессов (биоритмов) и эффект лекарственных средств.
Основными задачами хронофармакологии являются:
Изучение влияния различных биоритмов на выраженность фармакологических эффектов.
Оценка влияния лекарств ритмические колебания функций организма.
Цель хронофармакологии - повысить эффективность фармакотерапии, значительно снизив ее отрицательное воздействие.
Колебания во времени разных физиологических процессов неизбежно обусловливает и нестационарный периодический характер действия лекарственных средств. В связи с этим особое значение приобретает понимание зависимости эффекта лекарств от биологических ритмов— околосуточных (циркадианных), месячных, сезонных.
Установлено, в частности, что в зависимости от времени суток существенно колеблется активность препаратов с разными фармакологическими свойствами, например снотворных средств и нейролептиков, антигистаминных, противоопухолевых, гормональных препаратов и т.д. Это позволило рекомендовать оптимальные схемы применения ряд лекарств с изменением их дозы в разное время суток.
В основе временных колебаний эффекта лекарств могут лежать два основных механизма.
Во-первых, возможно периодическое изменение фармакологической чувствительности органов-мишеней (хронестезия), что зависит от колебаний реактивности и числа клеточных рецепторов, а также нервного и гормонального контроля за состоянием органов.
Во-вторых, определенную временную динамику заметно модифицирующую фармакологический ответ, могут иметь практически все параметры фармакокинетики лекарственных средств (хронокинетика), т.к. процессы усвоения, транспорта, биотрансформации и выведения лекарств у человека и животных подвержены изменениям во времени.
Не менее важной задачей хронофармакологии является изучение влияния лекарственных средств на динамику естественных и патологически измененных биоритмов.
Так, учитывая динамику патологически измененных биоритмов, можно обеспечить их более рациональную лекарственную коррекцию.
Например, назначая в определенные промежутки времени, а не равномерно в течение дня, гипотензивные средства, удается предупредить у больных гипертонической болезнью подъемы АД или с помощью разового на протяжении суток, но строго индивидуализированного назначения противоаритмических средств эффективно устранять нарушения сердечного ритма. Наконец, лекарственное вмешательство в динамику естественных биоритмов может быть причиной формирования новых и достаточно стабильных ритмических сдвигов физиологических функций, т.е. источником так называемого фармакогенного ритма. Его появление служит показателем возникновения нежелательных побочных реакций.
Какие бывают биологические ритмы
Выделяют ритмы высокой, средней и низкой частоты.
Высокочастотные ритмы включают биологические ритмы с периодом от долей секунды до 30 минут. К ним относят ритмы электрической активности головного мозга, мышц, сердца, ритм дыхательных движений.
Биологические ритмы средней частоты включают ритмы с периодом от 30 мин до 6 суток. В этой группе различают: ультрадианные ритмы (период от 30 мин до 20 ч), среди которых наиболее известны ритмы с периодом около 90 мин - чередования фаз медленного и быстрого сна, общей двигательной активности, экскреторной функции почек; циркадианные (период 20—28 ч), к которым относят изменения температуры тела, частоты сердечных сокращений, величины АД, степени работоспособности протяжении суток.
Группу биологических ритмов низкой частоты составляют околонедельные, околомесячные, окологодовые и многолетние ритмы. Околонедельному ритму подчиняется ритм выделения с мочой ряда физиологически активных соединений - например 17-кетостероидов и эстрона, околомесячному - менструальный цикл женщин. Окологодовые и многолетние ритмы выявляют при анализе заболеваемост рождаемости, продолжительности сна, показателей иммунитета, роста и развития детей и т.д.
Наиболее изучен циркадианный (околосуточный) биологический ритм. Экспериментальные и клинические данные дают основание полагать, что состояние этого ритма является универсальным критерием общего состояния организма. Установлены околосуточные колебания - более 300 физиологических функций организма человека. Эти исследования позволили разработать и составить «околосуточную систему человека». Согласно этой системе, масса тела является максимальной в 18—19 ч, частота сердечных сокращений — в 15—16 ч., частот дыхания — в 13—16 ч, систолическое артериальное давление — в 15—18 ч, уровень эритроцитов в крови — в 11—12 ч, лейкоцитов — в 21—23 ч. и т.д. Утром замедляются, а вечером ускоряются психические процессы. В свою очередь, на ритмы физиологических и психических функций влияют смены сна и бодрствования, активности и покоя. Параметры суточной кривой работоспособности в период бодрствования зависят от множества факторов: типа личности, общей обстановки, приема пищи, уровня мотивации и т.д.
Нарушение временной упорядоченности ритмов биологической системы обозначают термином десинхроноз.
Десинхроноз - дисбаланс биоритмов в организме человека. Возникает при резкой смене режима дня, злоупотреблении алкоголем, суточном графике работы, при перелёте через несколько часовых поясов, переходе на летнее или зимнее время (переводе стрелок часов) и т.д. Симптомы: расстройства сна, головная боль, тревожность, снижение внимания и др. Пожилым, больным и ослабленным людям, на адаптацию, требуется больше времени, чем молодым и здоровым.
Лечение заболеваний с учетом биоритмов человека
Лечение многих заболеваний должно строиться с учетом биологических ритмов человека. При бронхиальной астме хронобиологи предложили проводить лечебные мероприятия в тот момент, когда ряд показателей, характеризующих работу дыхательной системы, находится на самом низком уровне. Это определяется после круглосуточной регистрации ритмов работы органов дыхания. Такая лечебная тактика увеличивает в 3 раза число очень хороших результатов и сводит к минимуму неэффективность лечения.
Хронофармакология
Проблема рационального применения фармакологических средств у человека обусловила формирование нового направления — хронофармакологии, которая изучает действие лекарственных препаратов, разрабатывает рекомендации о дозах лекарств и их комбинаций, времени их введения.
Гормональные препараты рекомендуется назначать в те часы, когда потребность организма в этих веществах максимальна, стимулируя таким образом работу и собственных желез внутренней секреции. Лечение оказывается наиболее эффективным, а дозы гормональных препаратов минимальными.
Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений;
Батифаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений.
Амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в об стороны от средней;
Эффект от применения одной и той же дозы вещества проявляете неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дн: Глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, а морфин в 16 ч.
Для некоторых лекарственных веществ известны изменения фармакокинетических параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасывается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром.
Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств имеет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зависимосги от времени их приема. При традиционной терапии назначают установленные дозы (например — по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.
Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарственных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь- март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в летнее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в весенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка отсутствует в широком диапазоне исследованных доз.
Существующие в хронофармакологии методы можно классифицировать следующим образом.
1. Метод превентивного удара. Введение лекарственного препарата с таким расчетом, чтобы его содержание в органе или плазме крови достигло максимума в момент акрофазы корректируемого процесса. Так, при лечении злокачественных новообразований целесообразно принимать большую часть суточной дозы в 20 ч, когда наблюдается максимальная активность опухолевых клеток, а другую, меньшую часть во второй половине дня после 14 ч. Такой режим дозирования позволяет увеличить выживаемость пациентов в 2-4 раза.
2. Метод незаметного воздействия. Введение препарата в период батифазы (мини-фазы) способствует тому, что лекарство и орган в наименьшей степени воздействуют друг на друга. В соответствии с данным принципом гепатотоксичные и нефротоксичные препараты лучше назначать вечером, чтобы уменьшить их негативное воздействие на соответствующий орган.
Имитационный метод. Он основывается на установленных закономерностях изменений концентраций веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового человека биоритмом. Это используется в терапии различными гормональными препаратами. Например, при инсулинотерапии сахарного диабета профиль поступления лекарственного вещества в кровь должен быть максимально приближен к профилю эндогенного инсулина.
Метод «навязывания» ритма. К примеру, удачным считается прием высоких доз преднизолона через день при хронических аутоиммунных заболеваниях.
В настоящее время для некоторых групп или отдельных лекарственных препаратов установлено оптимальное время их введения на протяжении суток. Например, глюкокортикоидные препараты (преднизолон, полькортолон и др.) должны назначаться 1 раз в день и только в утреннее время (8-11 ч), поскольку в эти час доза 10 мг, которую использовали вместо 30 мг, давала хороший лечебный эффект. Сульфаниламиды лучше всасываются утром. Применение стимуляторов ЦНС (кофеин, коразол, кордиамин и др.) наиболее эффективно в активную часть суток, т. е. их действие синхронизируется с нормальными физиологическими ритмам организма. Индометацин следует применять в 8 ч утра однократно в дозе 100 мг, поскольку введение в той же дозе в 19 ч показывало его минимальное количество в крови и быстро выводилось из организма. А если и возникает необходимость назначать его вечером, то нужно давать 2 дозы. Кислоту ацетилсалициловую рационально принимать по такой схеме: 1 таблетку утром и 2 таблетки вечером. Нитропрепараты (сустак, нитронг и др.) лучше принимать днем, так как их прием в ночное время вызывает более резкие гемодинамические сдвиги. Гепарин больным инфарктом миокарда лучше вводить 2 раза в день в 11 и 16 ч дня. При лечении депрессии препаратами лития (микалит) рекомендуется такая схема приема: в 12ч — 1/3 суточной дозы, в 20 ч — 2/3 суточной дозы, а утром их вообще не следует принимать.
В целях профилактики нарушения ритма сердечной деятельности препараты калия (калия хлорид, панангин, калия оротат и др.) предпочтительнее вводить в вечернее и предполуночное время.
Знание общих принципов ритмичности физиологических процессов организме поможет определить оптимальные схемы и время применения лекарственных веществ, повысить эффективность, уменьшить дозировку, а следовательно, токсичность и побочные явления. Например, применение фуросемида у больных с хронической недостаточностью кровообращения в 6-7 ч утра натощак в дозе 20 мг дает больший салуретический и мочегонный эффект, чем применение днем или вечером в дозе 40мг.
При бронхиальной астме сопротивление бронхов минимальное в 12ч., максимальное — в 23-24 ч., что связано с повышенной чувствительностью рецепторного аппарата бронхов к ацетилхолину и гистамину. С целью предупреждения ночных приступов бронхиальной астмы назначали теопек внутрь 1 раз на ночь, другой — ипратропиум бромид (М-холинолитик). Для профилактики приступов удушья бронхорасширяющие препараты рекомендуется назначать в 20-22 ч. При этом могут быть использованы пролонгированные препараты теофиллина (теопек, эуфелонг и др.), ингаляционные глюкокортикоиды (будесонид и др.). Бронхолитический эффект фенотерола (беротека) более выражен в утренние часы.
Для хронической гастродуоденальной патологии (в первую очередь язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, эрозивного гастродуоденита) характерно повышение секреции и кислотности желудочного сока, особенно выраженное в ночное время. К основным биологически активным веществам, вызывающим желудочную гиперсекрецию, относятся ацетилхолин и гистамин, которые, воздействуя соответственно на М-холинорецепторы и гистаминовые Н2-рецепторы, способствуют выделению соляной кислоты и ферментов. Поэтому при названных заболевани патогенетически обоснованы антацидные и антисекреторные (М-холинолиноблокаторы гистаминовых Н2-рецепторов) препараты. Антациды должны назначаться в течение дня и обязательно на ночь, М-холинолитики и блокаторы Н2- гистаминорецепторов 1 раз вечером в 19-20 ч. Вентер, обладающий выраженной репарационной активностью, целесообразно применять во вторую половину дня (лучше в 2 приема).
Весной отмечается выраженная напряженность регуляторных механизмов, осенью — их угнетение. На основании этих данных можно сделать заключение: для предупреждения обострения язвенной болезни весной и летом патогенетически оправдано применение блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов (циметидина, фамотидина, ренитидина и др.) 1 раз на ночь, осенью — назначение блокаторов М-холинорецепторов (гастроцепина и др.) 1 раз на ночь.
При железодефицитной анемии у детей максимальное количество эритроцитов определяется в 6 ч., минимальное — в 18 ч., наиболее высокий уровень гемоглобина, ретикулоцитов и сывороточного железа отмечается также в 6 ч., наиболее низкий - ночью. Железо лучше всего всасывается и усваивается в вечерние часы. Железо, абсорбируемое в первую половину дня не утилизируется, а способствует развитии побочных эффектов. Препараты железа, применяемые для лечения железодефицитной анемии, должны назначаться только во второй половине дня, а мясо, из которого хорошо усваивается железо — в первой.
Очень интересны в практическом плане сведения о хронотерапии мочегонными препаратами. При сердечной недостаточности прием фуросемида в 10ч. вызывает в основном диуретический эффект, в 13 ч. — натрийуретический, в 17ч. — калийуретический.
Авторы научных трудов:
Комаров Ф.И. - хронобиология и хрономедицина
Рапопорт С.И. - гелиобиология
Анисимов В.Н. - геронтология и онкология, мелатонин, эпифиз
Агаджанян Н.А. - исследования адаптации человека, вопросы экологии
Чибисов С.М - биоритмы сердца. Телекоммуникационный гелиомедицинский мониторинг
Сороко С.И. - гелиогеофизические факторы, адаптация к высокогорью.
Бреус Т.К. - математический анализ в биофизике
Выводы:
Эффективность фармакотерапевтического действия лекарственного препарата находится в прямой зависимости от биоритмов человека и, следовательно, от времени его приема.
Хронофармакологический подход позволяет уменьшить суточную и курсовую дозы, повысить эффективность лечения и значительно снизить побочные реакции.
Принципы хронофармакологии не могут быть использованы при оказании скорой помощи больным, при лечении острых, неотложных состояний.
Предложения:
При изучении курса фармакологии включить темы по хронофармакологии, т.к. эти знания позволят повысить эффективность лечения пациентов.
При назначении лекарственных препаратов обязательно указывать точное время приема.
Литература
Краткая медицинская энциклопедия: В 3-х томах. / Гл. ред. Б.В. Петровский. – 2-е изд. – М.: Советская энциклопедия. – 1989.
Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с.
Хронобиология и хрономедицина / Под ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. – 2-е изд. – М.: Триада-Х, 2000. – 488 с.
Фармакология. Учебник для вузов. М.Р.Гаевый, В.И. Петров, 2008г.
Практикум по фармакологии. И. В. Созонова, Г.Л. Скорохватова, 2005г.
Клиническая фармакология. С.Н. Налетов, 1998г
7. Источник: http://www.consilium-medicum.com