X Международная студенческая научная конференция
«Студенческий научный форум» - 2018
 
     

ФАРМАКОГЕНЕТИКА. ПРИМЕРЫ БОЛЕЗНЕЙ
Саканцева А.Д.
Текст научной работы размещён без изображений и формул.
Полная версия научной работы доступна в формате PDF


Введение

Несмотря на внедрение в клиническую практику большого количества лекарственных средств (ЛС) и методологии доказательной медицины (клинические руководства и рекомендации), нежелательные побочные реакции (НПР) остаются серьезной медицинской проблемой. В настоящее время НПР выходят на 4–6 место по причинам смертности населения в развитых странах. Клинико-фармакологические технологии персонализированной медицины, такие как фармакогенетическое тестирование, рассматриваются как перспективный подход к безопасности современной фармакотерапии, позволяющие прогнозировать и профилактизировать нежелательныепобочные реакции и резистентность к фармакотерапии.

Персонализированная медицина – это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит использование новых методов молекулярного анализа (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, микробиомика) для улучшения оценки предрасположенности (прогнозирование) к болезням и их «управлением» (профилактика и лечение), что является отражением «трансляционности» данного направления.

Актуальность темы: изучение влияния лекарственных средств на различные полифморфные гены человеческого (и не только) организма является неотъемлемой частью развития фармакогенетического направления, что в конечном итоге будет приводить лишь к росту данной отрасли и позволит с наибольшей точностью не просто предугадать степень влияния данных средств на организм пациента, но и существенно поднять уровень медицинского обеспечения населения.

Именно исходя из этого, целью данного реферата является:

Изучение фармакогенетики – как одного из самых перспективных направлений генетического анализа.

Задачи:

  1. Рассмотрение основных положений, входящих в описание фармакогенетики;

  2. Изучение правил отбора методов тестирования, а так же основные тесты предназначенные для клинической практики;

  3. В качестве примера, рассмотрение влияния на организм варфарина при тромбозах.

Глава 1. Фармакогенетика. Основные положения.

Фармакогенетикаизучает индивидуальные различия в ответах на лекарства, обусловленные аллельными вариациями в генах, определяющих метаболизм лекарства.

Нежелательные лекарственные реакции — НЛР (нежелательные эффекты) являются одной из самых значительных медицинских проблем. Смертность от них сопоставима со смертностью от болезней легких. У 4,7 % поступивших в стационар больных НЛР являются непосредственной причиной госпитализации.

Таким образом, врач сталкивается с разными осложнениями лекарственной терапии:

  1. Повышенние чувствительности индивида к лекарству, как это бывает в случаях передозировки лекарства, хотя больному назначается доза, соответствующая его возрасту и полу;

  2. Полная толерантность больного к лекарству, даже несмотря на увеличение дозы;

  3. Парадоксальная реакциями на лекарство, включающее совсем другие типы осложнений, чем это следовало бы ожидать, исходя из механизмов действия лекарства.

Наследственная индивидуальная чувствительность к лекарственным препаратам определяется двумя основными критериями:

  1. Фармакокинетика - включает этапы всасывания, распределения, метаболизма/биотрансформации и выведения лекарственных средств. Все перечисленные этапы находятся под контролем соответствующих генов, поэтому полиморфизмы различных генов могут влиять на данные фармакокинетические процессы. Доказано, что наибольшее клиническое значение имеют полиморфизмы генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, а также транспортных белков переносчиков, то есть транспортеров, участвующих в процессах всасывания, распределения и выведения лекарственных средств. В частности, генетический полиморфизм характерен для генов, кодирующих ферменты I фазы метаболизма, главным образом изоферменты цито­хрома Р-450, и для транспортеров, главным образом Р-гликопротеина .

  2. Фармакодинамика - изучает локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных средств, силу и длительность их действия (т.е. вследствие аллельных вариаций наблюдаются различия в мишенях (рецепторах, энзимах) или метаболических путях).

Генетический полиморфизм определяет три главных фенотипа метаболизаторов (лиц, принимающих лекарства): экстенсивные, медленные и быстрые.

Экстенсивные метаболизаторы- индивиды с нормальной скоростью метаболизма рассматриваемых лекарственных средств. К этой группе принадлежит большинство населения. Они являются чаще всего гомозиготами по «дикому» аллелю соответствующего фермента.

Медленные метаболизаторы(иногда нулевые) характеризуются сниженной скоростью метаболизма рассматриваемого лекарственного средства. С генетической точки зрения они являются гомозиготами (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготами (при аутосомно-доминантном типе наследования) по мутантному («медленному») аллелю соответствующего фермента. У таких лиц синтез фермента отсутствует или синтезируется неактивный («дефектный») фермент, в результате чего лекарственное средство накапливается в высоких концентрациях, что и приводит к появлению нежелательных побочных реакций. Отсюда ясно, что для медленных метаболизаторов доза лекарства должна быть меньшей или назначают другое лекарство.

 

Быстрые (или сверхактивные) метаболизаторыхарактеризуются повышенной скоростью метаболизма определенных лекарств. В основном это гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю соответствующего фермента. Достаточно часто встречаются индивиды с копиями функциональных аллелей, что также приводит к повышенному метаболизму лекарства. Быстрый метаболизм лекарства не позволяет при стандартных дозах достичь его терапевтической концентрации в крови, поэтому доза лекарства для быстрых метаболизаторов должна быть выше, чем для нормальных метаболизаторов.

В настоящее время генетическое исследование рассматривают как наиболее точный прогностический тест, позволяющий оценить особенности индивидуальной чувствительности до назначения лекарственной терапии.

Глава 2. Фармакогенетическое тестирование.

Стоит сказать, что именно фармакогенетическое тестирование позволяет определить ту или иную степень реакции пациента на определенный вид лекарственных средств, которые необходимо задействовать в лечение. Именно потому важно с особой серьезностью подойти к разработке и выбору тестирования тестирования.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов(Food and Drug Administration, FDA) - агентство Министерства

здравоохранения и социальных служб США. FDA отвечает за сохранение здоровья населения путём регулирования и надзора в области безопасности лекарств (как рецептурных так и безрецептурных), вакцин, медицинских устройств и ветеринарных препаратов.

Требования к фармакогенетическому тесту, для внедрения в клиническую практику:

  1. Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность).

  2. Фармакогенетический тест должен обладать высокой чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью положительного и отрицательного результатов.

  3. Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д.

  4. Выявляемый (как правило минорный) аллель должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%.

  5. Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность.

Фармакогенетические тесты, рекомендованные FDA к применению в клинической практике

  1. оральные антикоагулятны: варфарина, аценокумарола (определение полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1);

  2. клопидогрел / празугрел (CYP2C19);

  3. антидепрессанты (флуоксетин) и нейролептики (определение полиморфизмов гена CYP2D6);

  4. изониазид, пиразинамид, рифампицин (определение полиморфизмов гена NAT2);

  5. оральные контрацевтивы (определение т.н. «мутации Лейдена» вгенеV фактора свертывания);

  6. кодеин (CYP2D6);

  7. целекоксиб (CYP2C9);

  8. аторвастатин (рецепторы LDL);

  9. атомоксетин (определение полиморфизмов гена CYP2D6);

  10. вориконазол (определение полиморфизмов гена CYP2C19);

  11. карбамазепин (определение полиморфного маркера HLA-B*1502);

  12. абакавир (определение полиморфного маркера HLA-B*5701);

  13. азатиаприн, 6-меркаптопурин (определение полиморфизмов гена ТРМТ);

  14. разбуриказа, примахин (Г-6-ФДГ);

  15. иринотекан (определение полиморфизма гена UGT1A1);

  16. капецитабин (DPD);

  17. иматиниб,эрлотиниб, цетуксимаб, трастазумаб, маравирок, леналидомид, ранитумумаб , дазатиниб , нилотиниб, бусулфан (выявление экспрессии определенных генов в опухолевой ткани).

Глава 3. Тромбозы. Эффективность терапии варфарином.

По определению, тромбоз – это прижизненное формирование внутри кровеносных сосудов свертков крови, препятствующих свободному потоку крови по кровеносной системе. Когда тромб перекрывает более 75 % площади поперечного сечения просвета артерии, приток крови (и, соответственно, кислорода) к ткани снижается настолько, что проявляются симптомы гипоксии и накопления продуктов метаболизма, в том числе молочной кислоты. При достижении обструкции более 90 % может проследовать гипоксия, полное лишение кислорода и смерть клеток.

Антикоагулянт – лекарственное вещество, угнетающее активность свертывающей системы крови и препятствующее образованию тромбов.Различают антикоагулянты:

1)Прямого действия понижающие активность тромбина в крови (например, гепарин, герудин и др.)

2)Непрямого действия – производне оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза – II, VII, IX, X. В свою очередь варфарин – самый используемый в мире непрямой антикоагулянт. Его основные преимущества перед другими кумаринами заключаются в более высокой прогнозируемости терапевтического действия, быстром начале действия и относительно быстром прекращении действия при снижении дозы или отмене препарата. Механизм действия варфарина основан на ингибировании витамин-K редуктазы и витамин-K-эпоксидредуктазы. В результате в печени образуются частично декарбоксилированные, иммунологически определяемые, но биологически неактивные факторы свертыванияю.

Показания к назначению варфарина:

  • Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:

  1. Острый венозный тромбоз

  2. Тромбоэмболия легочной артерии

  • Послеоперационный тромбоз

  • Повторный инфаркт миокарда

  • В качестве дополнительного лекарственного средства при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии

  • Рецидивирующий венозный тромбоз

  • Повторная тромбоэмболия легочной артерии

  • Протезирование клапанов сердца и сосудов

  • Тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий

  • Вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта и при мерцании предсердий.

В настоящее время найдено более 30 генов, которые кодируют белки, оказывающие влияние на действие варфарина. Обнаружено около тысячи однонуклеотидных полиморфных маркеров этих генов. Наибольший вклад в вариабельность действия варфарина дает полиморфизм гена цитохрома P450 IIC9 (CYP2C9) и гена субъединицы 1 Витамин-K-эпоксидредуктазы (VKORC1).

Полиморфизмы CYP2C9 ассоциированы с изменением функциональной активности ферментов, что влияет на скорость выведения варфарина из организма и, соответственно, на индивидуальную чувствительность к антикоагулянтной терапии. Выявлено, что носительство полиморфных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, наиболее распространенных среди европеоидов, приводит к значительному снижению активности фермента. В результате, индивиды с мутантными генотипами (как в гомо-, так и в гетерозиготном состоянии), являются чувствительными к терапии нестероидными противовоспалительными, противодиабетическими, антиэпилептическими препаратами и антикоагулянтами (варфарином), поэтому таким лицам требуются более низкие дозы лекарств по сравнению со средними терапевтическими дозами, иначе возможно развитие серьезных побочных реакций.

VKORC1 – это субъединица 1 комплекса эпоксидредуктаза – витамин К, ключевого фермента цикла витамина К. Варфарин ингибирует этот фермент, реализуя таким образом антикоагулянтный эффект за счет ингибирования процесса активации факторов свертывания. Носительство различных мутаций в гене VKORC1 может повышать как риск развития тромбозов, так и риск кровотечений. Носителям такого варианта следует уменьшать дозу варфарина, подбирая ее с предельной осторожностью.

Заключение

Фармакогенетикаизучает индивидуальные различия в ответах на лекарства, обусловленные аллельными вариациями в генах, определяющих метаболизм лекарства.

В настоящее время генетическое исследование рассматривают как наиболее точный прогностический тест, позволяющий оценить особенности индивидуальной чувствительности до назначения лекарственной терапии.

Фармакогенетический тест должен обладать высокой чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью положительного и отрицательного результатов. Должен быть хорошо разработан алгоритм применения лекарственных средств, в зависимости от результатов фармакогенетического теста. Должны быть доказаны преимущества применения лекарственных средств с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность.

Варфарин является очень эффективным антикоагуляционным препаратом при борьбе с тромбозами. Гены VKORC1 и CYP2C9 в сочетании с фенотипическими факторами определяют 50-60% вариабельности дозы варфарина. Их полиморфные варианты в основном предусматривают уменьшение дозы препарата.

В частности, хочется сказать, что с каждым годом вследствие различных факторов полиморфность генов наблюдается все чаще, и как следствие – необходимо еще более аккуратно подходить к выбору лекарственных средств и дозировок, разумеется, предварительно проведя необходимые фармакогенетические тестирования, дабы исключить летальный исход и в целом последовательно подойти к лечению той или иной патологии.

Список литературы
  1. Баранов В.С./ Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины [Текст ]: СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.;

  2. И.В. Зотова, А.Г. Никитин, Э.Н. Фаттахова, А.Н. Бровкин, Д.С. Ходырев./ Влияние полиморфизма генов CYP2C9, VCORC1 на безопасность терапии варфарином [Авторская статья]: 2013 г.;

  3. Фармакокинетика и ее этапы [Электронный ресурс]:Режим доступа: http://valeologija.ru/lekcii/lekcii-po-omz/467-farmakokinetika-i-eyo-etapy (Дата обращения 14.03.2018);

  4. Фармакодинамика [Электронный ресурс]:Режим доступа: http://vmede.org/sait/?page=5&id=Farmakologija_klin_farm_y4ebnik_kykes_2009&menu=Farmakologija_klin_farm_y4ebnik_kykes_2009 (Дата обращения 14.03.2018);

  5. Фармакогенетические подходы к прогнозированию эффективности и безопасности фармакотерапии артериальной гипертензии [Электронный ресурс]:Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2016/03/15436425/ (Дата обращения 14.03.2018);

  6. Фармакогенетика [Электронный ресурс]:Режим доступа: http://vmede.org/sait/?page=10&id=Genetika_klin_bo4kov_2011&menu=Genetika_klin_bo4kov_2011 (Дата обращения 14.03.2018);

  7. Чувствительность к варфарину [Электронный ресурс]:Режим доступа: https://dnkom.ru/o-kompanii/stati/chuvstvitelnost-k-varfarinu/ (Дата обращения 14.03.2018);

  8. Эффективность терапии варфарином [Электронный ресурс]:Режим доступа: https://gemohelp.ru/id/1775 (Дата обращения 14.03.2018).