X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Несмотря на значительные успехи в изучении этиопатогенеза эссенциальной артериальной гипертензии (АГ), эта проблема все еще остается одной из самых актуальных в современной медицине. В развитых индустриальных странах почти у 30% взрослого населения отмечается повышенное систолическое и/или диастолическое АД. В структуре заболеваемости АГ увеличился удельный вес лиц молодого возраста.

В результате популяционных обследований установлено, что распространенность АГ у детей школьного возраста составляет 8-15%, однако остается дискутабельным вопрос о целесообразности проведения регулярной медикаментозной терапии.

Особая актуальность проблемы раннего выявления АГ была сформулирована Комитетом экспертов ВОЗ в 1992 г. Было также отмечено, что в целом именно профилактика в детском и юношеском возрасте имеет первостепенное значение для улучшения состояния здоровья взрослого населения и увеличения продолжительности жизни.

Вопрос о механизмах реализации АГ при наследственной предрасположенности к ней продолжает оставаться нерешенным. Сложность проблемы заключается прежде всего в том, что АГ является мультифакториальным заболеванием.

Таким образом, вышесказанное свидетельствует о том, что остается целый ряд вопросов, решение которых даст возможность прогнозировать развитие АГ у детей и индивидуализировать меры первичной профилактики.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

В настоящее время вероятность генетической природы артериальной гипертензии (АГ) считается вполне определенной и не подлежащей сомнению. Многие ученые признают ведущую роль наследственности, генетической составляющей при развитии АГ. По образному выражению Г.Н. Крыжановского (2002), генетический аппарат является «верховным контролем» и регулятором внутриклеточных процессов, а через них - и процессов, протекающих в целостном организме. При этом поиск взаимосвязи патогенетически значимых механизмов формирования АГ и генетических маркеров проводится, исходя из принятой схемы взаимоотношений между генотипом, биохимическим и клиническим фенотипом заболевания: генотип → «биохимический фенотип → клинический признак [2].

Среди родственников, больных АГ, частота заболевания выше, чем в популяции. По результатам крупного генеалогического исследования, повышенные значения АД при обследовании 5395 членов семей, больных ГБ, были выявлены в 21 % случаев. В тоже время среди 903 родственников пациентов с нормальным уровнем АД повышенные значения АД были зарегистрированы только в 9 % [5]. В результате многолетних наблюдений за больными гипертонией автор пришел к выводу, что при наличии неблагоприятного анамнеза по обоим родителям одновременно, АГ формируется на 5-7 лет раньше, чем в группе лиц без упоминания на ГБ у их родителей [5].

Детальный анализ частоты АГ в различных группах обследуемых лиц (родители, братья и сестры, дети пробандов) выявил ряд интересных особенностей. Исследователи показали, что при наличии гипертонии у отца, процент выявления АГ у его детей существенно выше, чем в группе, где ни один из родителей не страдал этим заболеванием. Этот процент увеличивался, если гипертонией страдала мать, и был максимальным, если повышенное АД регистрировалось у обоих родителей. Особенно часто АГ выявлялась у братьев и сестер больных ГБ. Так, в контрольной группе среди братьев и сестер пробанда повышенные значения АД были обнаружены в 6 % случаев, а в группе семей гипертоников АГ встречалась значительно чаще - от 19 до 55 % в зависимости от наличия АГ у одного или обоих родителей[1].

Близнецовый метод позволил количественно определить долю участия генетических и средовых факторов в формировании уровня и вариабельности АД. Как известно, генетический фон монозиготных (однояйцевых - МЗ) близнецов совпадает на 100 %, тогда как дизиготных (разнояйцевых - ДЗ) - на 50 %. Многочисленными исследованиями было показано, что конкордантность (сходство) уровня систолического АД у монозиготных близнецов составляет 54-85 %, диастолического - 54-80 % [5]. У разнояйцевых близнецов эти значения были существенно ниже и составляли для систолического АД - 39-50 %, для диастолического АД - 27-65 % [5].

В проведенном клинико-генеалогическом и молекулярно-генетическом исследовании на 315 детях 9-17 лет, из них 179 детей страдали первичной АГ, были установлены генные дефекты, регулирующие артериальное давление [4]. У всех детей был изучен семейный анамнез по сердечно-сосудистой патологии, проведено суточное мониторирование АД; исследованы: G83A полиморфизм гена ренина, M235T полиморфизм гена ангиотензиногена (AGT), 1/D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента, А1166С полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 1-го типа (AGTR1), А3123С полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 2-го типа, Т58С и I/D полиморфизм гена рецептора брадикинина 2 (BKR2).В результате выявлена связь между представительством аллелей и генотипов полиморфизма М235Т гена AGT, а также полиморфизма А1166С гена AGTR1 у детей и наличием АГ у их родственников. В группе детей с повышенным уровнем АД, где оба родителя страдали АГ, в сравнении с детьми, родители которых были здоровы, отмечалось достоверно более высокая частота встречаемости аллеля D полиморфизма I/D гена BKR2[2].

Спектр генов-кандидатов, принимающих участие в реализации артериальной гипертензии, достаточно широк и включает группы генов, контролирующих различные метаболические и гомеостатические системы, нарушения которых вовлечены в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, гены ренин-ангиотензиновой системы (ген ангиотензиногена, ген ренина, ген ангиотензинпревращающего фермента и др.); гены метаболизма липидов (ген аполипопротеина AI, ген аполипопротеина В; ген аполипопротеина Е, ген липопротеинлипазы и др.); гены, определяющие состояние эндотелия сосудов (ген эндотелиальной синтазы оксида азота, ген эндотелина и др.); гены, участвующие в тромбообразовании и формировании реологических свойств крови (ген тканевого активатора плазминогена, ген фактора свертываемости F13 и др.); ген метаболизма гомоцистеина (ген метилентетрагидрофолатредуктазы) [8]. В настоящее время наиболее изученным при АГ являются ген ангиотензиногена (АТГ), ген ренина, ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), генрецептора ангиотензина-II типа 1 (АТР1). Ген АТГ был картирован в 1-й хромосоме в локусе 1q42 в той же области, что и ген ренина. Ген АПФ локализован на хромосоме 17q23. Наиболее изученным является I/D - полиморфизм этого гена, представляющий собой наличие или отсутствие в 16-ом интроне последовательности из 287 пар нуклеотидов. Аллель, содержащий такую последовательность, получил название I (insertion) аллель, не содержащий таковой - D (deletion). Этот полиморфизм не является структурным, но оказывает влияние на степень экспрессии гена. Человеческий ген рецептора АТР1 был клонирован и локализован на хромосоме 3q23. В настоящее время наиболее изученным при АГ является его А/С-полиморфизм в 3′-нетранслируемой области, представляющий собой замену в 1166 позиции аденина на цитозин. Таким образом, полиморфизм генотипов АТР1ограничивается следующими вариантами: АА, АС, СС [3].

Неудачные попытки целого ряда исследователей связать развитие АГ с полиморфизмом какого-либо одного гена привели к пониманию важной роли различных ген-генных ассоциаций в формировании наследственной предрасположенности к этому заболеванию. В настоящее время описан феномен сцепления некоторых полиморфизмов, локализующихся в различных областях одного гена. В литературе описана также возможность влияния одного гена на уровень экспрессии другого, хотя непосредственные механизмы такого взаимодействия пока остаются неизученными [4].

Литературные данные, касающиеся изучения данного вопроса, немногочисленны. В 2002 году J.N.Hirschhornccоавт.было показано, что при отсутствии достоверных различий в распределении генотипов АПФ и АТР1 у больных АГ и здоровых, одновременное присутствие в геноме аллеля D гена АПФ и аллеля С гена АТР1 у первых достоверно ассоциировано с уровнем АД[12].Исследованиями W.Y. Wang ссоавт. была установлена взаимосвязь степени АГ с сочетанием этих же аллелей [1].

Наиболее высокие цифры систолического АД у больных АГ наблюдаются при сочетании D-аллеля гена АПФ и Т-аллеля гена альфа-аддуцина. Имеется достоверное преобладание комбинации генотипов DD гена АПФ и ТТ гена АТГ у пациентов, страдающих АГ, по сравнению с нормотензивным контролем [13]. I.G. Imumorin c соавт. (2005) изучили распределение генотипов генов АПФ, АТГ и АТР1 у 185 больных АГ и 350 здоровых. Авторы не выявили достоверных различий частоты отдельных генотипов изучаемых генов в исследуемых группах. Вместе с тем, у молодых женщин, страдающих АГ, частота сочетаний С-аллеля гена АТР1и 6А-аллеля гена АТГ, а также С-аллеля гена АТР1 и 235Т-аллеля гена АТГ значимо превышала аналогичный показатель в группе контроля. Был сделан вывод о существенном увеличении риска развития АГ у молодых женщин при наличии в геноме подобных аллельных ассоциаций [3].

В последние годы проводится активное изучение роли различных ген-генных ассоциаций в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонии, а также в развитии основных осложнений АГ - инфаркта миокарда и инсульта. У лиц с АГ, в геноме которых одновременно присутствуют генотип DD гена АПФ и генотип СС гена АТР1, наблюдается достоверное увеличение индекса массы миокарда левого желудочка, степени поражения сосудов глазного дна и микроальбуминурии по сравнению с обладателями всех других сочетаний генотипов [5].

В исследовании С.А. Турдиалиевой c cоавт. (2009) был проанализирован характер сочетаний генотипов АПФ и АТР1, а также их влияние на морфо-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы и метаболический статус у женщин детородного возраста, имеющих АГ. Было обнаружено, что наиболее частыми (но не достоверно) сочетаниями генотипов АПФ и АТР1 являются комбинации IDAC и DDAC, которые встречались с одинаковой частотой (29 %). Сочетания генотипов DDAA и IDAA, а также IIAA и IIAC отмечались в 12,5 %, 12,5 %, 8,3 %, 8,3 % случаев. При одновременном носительстве D- и С-аллелей отмечался достоверно (p