X Международная студенческая научная конференция
«Студенческий научный форум» - 2018
 
     

ВЛИЯНИЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ХЕМОРЕЦЕПТОРНУЮ СИСТЕМУ ВОСПРИЯТИЯ ВКУСА
Росляков Г.Е., Джумашева Р.Т.
Текст научной работы размещён без изображений и формул.
Полная версия научной работы доступна в формате PDF


Вкус - одно из наших жизненно необходимых качеств, развившихся в процессе эволюции как защитное качество и является важным фактором, который определяет успешную адаптацию и состояние здоровья человека. Состояние вкусовой чувствительности человека зависит от генетических, физиологических, метаболических факторов. Вкусовые ощущения могут, изменяться с возрастом, зависеть от половой принадлежности, иметь сезонную динамику. Понятие «чувство вкуса» — это мультимодальное ощущение, т.е. сочетание восприятия вкуса и запаха, а так же тригеминальных ощущений: это восприятие тактильных ощущений, температуры, плотности, остроты пищи языком, ротовой полостью, а также восприятие носовой полостью тактильных стимулов и действия раздражающих летучих веществ (например, аммиака, кислот). Восприятие вкуса возникает в результате влияния вкусовых раздражителей на вкусовые хеморецептры (вкусовые лу­ковицы или почки), расположенные на поверхности языка и в слизистой оболочке ротовой полости. На спинке языка и его боковых поверхностях располагаются 4 основных вида сосочков: нитевидные, грибовидные, желобоватые и листовидные, конусовидные (papillae conicae) и чечевицевидные сосочки (papillae lentiformes) [3].

Вкусовые ощущения воспринимаются по схеме: Вкусовой сосочек - вкусовая почка - мембрана микроворсинок - рецепторные белки - изменяется состав ионов – возникает рецепторный потенциал - сигнал о раздражении в кору головного мозга - восприятие вкуса.

Восприятие вкуса человеком состоит из различных ощущений: традиционно выделяю 5 вкусов: горький, сладкий, кислый, соленый; в последнее время выделяют: остро-жгучий, жирный и umami (ощущение, вызываемое glutamate), которые важны для питания и выживания. За каждый из 4-х основных видов раздражителей отвечают определенные зоны языка. Сладкое воспринимают рецепторы кончика языка, кислое - его боковые зоны, горькое - корень языка, соленое - кончик языка и его боковые поверхности.

К настоящему времени идентифицированы порядка 30 относительно специализированных рецепторов горького (семейства Т2R), один универсальный рецептор сладкого (Т1R2/T1R3) и один рецептор аминокислот (Т1R/T1R3). Несколько ионных каналов рассматриваются как рецепторы соленых (ионный канал ENaC) и кислых стимулов (ионный канал PKD2L1) [4]. Рецепторы сладкого и горького принципиально отличаются от ионных каналов, которые отвечают за кислое и соленое, и относятся к группе рецепторов GPCR (G protein-coupled receptor — G белок-опосредованные рецепторы) (R. Lefkowitz и B. Kobilka, Нобелевская премия, 2012 г.). Так же во вкусовых рецепторных клетках языка имеется альфа-гастдуцин (рецептор – ассоциированная субъединица тримерного G-белкового комплекса) [9], вовлеченный во внутриклеточный сигнальный каскад (активация G-белка а-гастдуцина, активация фосфолипазы Ср2, мобилизация внутриклеточного кальция и активация кальцийзависимого ионного канала TRPM), активирующийся при рецепторном распознавании сладких и горьких компонентов пищи. Генетический нокаут (knock-out) альфа субъединицы G-белка гастдуцина (а-гастдуцин) приводит к снижению или даже полному подавлению чувствительности генетически модифицированных животных к горькому, сладкому и умами вкусам. Таким образом, альфа-гастдуцин может служить маркером рецепторных клеток периферического отдела вкусовой сенсорной системы, формирующей ощущение сладкого и горького вкуса [8,9]. Как установлено рядом исследователей, сенсорная функция сосочков так же обеспечивается нейрофиламентарным протеином (NFP) и протеином S-100 – кальцийсвязывающий белок [5, 6].

«На вкус может повлиять все что угодно — от хирургической операции на ухе до дефицита витаминов и солей».Часто причиной нарушения вкусовых ощущений являются генетические, гормональные и метаболические заболевания. Изменение вкусовых ощущений проявляется от полной «вкусовой слепоты» (агевзия) до «вкусового дальтонизма» (дисгевзия). Причинами подобных дисфункций хемосенсорной системы могут быть: болезни десен; зубные протезы и пломбы; фтор в зубной пасте; недостаток в пище витаминов В12, А, РР и солей цинка, меди [5].

Восприятие вкуса, как и все функции нашего организма, генетически детерминировано. Генетические исследования вкусовых ощущений за последние десятилетия значительно расширились и углубились. Так, известны гены, программирующие синтез рецепторов для восприятия вкусов: горького (гены hTAS2R38 –всего около 30) и сладкого вкуса (гены T1R2-T1R3), соленого - (под вопросом вариации гена горького TAS2R38 и гена тяги к соленому GABRA2, так как конкретный белок, который выступает в качестве рецептора соленого вкуса, до сих пор не найден), кислого- (PKD2L1), умами (белковый вкус) - (гены T1R1-T1R3), жирного – (варианты гена CD36), остро-жгучий вкус (ген TRP). В настоящее время выявлены особенности влияния порядка 17 генов на вкусовое восприятие некоторых продуктов, таких как кофе и шоколад, артишоки и бекон, йогурт и сыр, и некоторые другие виды пищи [5].

Наиболее полно на сегодняшний день изучена вкусовая чувствительность человека к пропилтиоурацилу (PROP) и фенилтиокарбамиду (PTC). Среди множества межиндивудуальных различий вкусовых ощущений человека, определяемых генетическими факторами, только вкусовая чувствительность к PTC наследуется по законам Менделя как аутосомно-доминантный признак. Особенность восприятия PTC, открытая в 1932 году A.L. Fox [11], позволяет разделять людей на индивидов: «тестеров», которые исключительно чувствительные к его вкусу и он воспринимается ими как очень горький и «нетестеров, которые совершенно нечувствительны к нему и он воспринимается ими как безвкусный. Показано, что способность ощущать вкус PTC является генетически обусловленным признаком, который ранжируется наравне с цветом глаз и группами крови [10].

В конце XX века были открыты гены, кодирующие вкусовые рецепторы горечи у человека, которые обнаруживают 25-89% идентичных аминокислотных последовательностей между 25 различными членами этого семейства генов, их обозначили как T2R или Tas2R. Ген вкусовой чувствительности к PTC расположен на 7 хромосоме – 7q34 (маркер rs1726866). Аллели гена T2R кодируют, в большинстве популяций, две разновидности G – протеина, формирующего вкусовую чувствительность к PTC. Протеин тестеров обозначается как PAV (пролин, аланин и валин), протеин нетестеров обозначается как AVI (аланин, валин, изолейцин). Аллели, кодирующие эти белки, получили название PAV и AVI. Они определяют бимодальное распределение порогов чувствительности к ФТК и классическую модель рецессивного наследования. Чувствительность к горькому вкусу у обладателей гаплотипа PAV в сто раз и более превосходит чувствительность людей, имеющих гаплотип AVI. Между этими крайними вариантами вкусовой чувствительности располагаются, различающиеся между собой обладатели гаплотипов PVI, AAI и AAV [6].

Однако, в последние годы медицинская наука все чаще переключает свое внимание с изучения генетического кода на таинственные механизмы, при помощи которых ДНК реализовывает свой потенциал: упаковывается и взаимодействует с протеинами наших клеток. Оказалось, что недостаточно, чтобы в ваших генах была закодирована правильная последовательность нуклеотидов. Говоря словами других исследователей: "Мы - нечто большее, чем просто сумма наших генов" (Klar, 1998); или: "Вы можете наследовать нечто помимо нуклеотидных последовательностей ДНК. Вот где сейчас действительно волнующая проблема в генетике" (Watson, 2003). Т.е. необходимо, чтобы гены могли полноценно реализоваться (экспрессия, выражение генов).

Под экспрессивностью понимают степень фенотипической выраженности генов, т. е. «силу» действия генов, проявляющуюся в степени развития контролируемых ими признаков (Н.В. Тимофеевы-Ресовский). На экспресивность генов может влиять ряд факторов: образ жизни, вредные привычки, факторы окружающей среды. Экспрессивность генов не является постоянным свойством наследственности, ибо она очень вариабельна у растений, животных и у человека. Например, у людей проявляется по-разному такой признак, как способность ощущать вкус фенилтиокарбамида (PTC). Население различных районов мира значительно отличается по способности ощущения PTC. Наименьшая частота ощущения свойственна коренному населению Австралии, низкая и средняя - населению стран Европы, Средиземноморья, Южной Азии, высокая частота характерна для населения Восточной, Юго-Восточной Азии и Океании, наиболее высокая наблюдалась в Африке и у американских индейцев («тестеры»). По другим данным к «нечувствительным» относят около 30% европеоидов, 3% негроидов. По-видимому, это связано с расовыми различиями населения [5,6].

Экспрессия генов осуществляется через посредство морфогенетической системы, на которую оказывают также влияние изменяющиеся факторы среды, Уоддингтон назвал изучение этих взаимодействий эпигенетикой. По определению выдающегося английского биолога, Нобелевского лауреата П. Медавара: «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает». Молекулярная основа эпигенетики достаточно сложна при том, что она не затрагивает первичную структуру ДНК, а изменяет активность определённых генов [12].

Наиболее изученным аспектом эпигенетики является метилирование ДНК. Это процесс присоединения метильных (СН3-) групп (одного атома углерода и трех атомов водорода) к цитозиновым основаниям ДНК. Обычно метилирование влияет на транскрипцию генов – копирование ДНК на РНК (первый шаг в репликации ДНК), т.е функция метилирования заключается в активации или инактивации гена. Показано, что даже незначительные изменения в степени метилирования ДНК могут существенно изменять уровень экспрессии генов.

Исследование профиля метилирования может использоваться и в диагностике – для раннего определения различных заболеваний. Анализ литературных данных показал, что нарушение метилирования ДНК, в результате которого изменяется вкусовая чувствительность к PTC, не ограничивается вопросами физиологии вкусового анализатора, а используется в качестве генетического маркера предрасположенности к различным заболеваниям. Показано, что метилирование ДНК и модификации гистонов участвуют в синаптической пластичности, формировании памяти, неврологических расстройствах: болезнь Альцгеймера, Паркинсона, эпилепсия, шизофрения, острый и хронический стресс, инсульт ревматоидный артрит, эутиреоидный зоб и сахарный диабет [10] .

Метилирование ДНК имеет наибольшее прикладное значение из всех эпигенетических механизмов, так как оно напрямую связано с пищевым рационом, эмоциональным статусом, мозговой деятельностью, образом жизни и другими внешними факторами. Наряду с перечисленными факторами, на метилирование ДНК могут влиять многочисленные вещества, искажающие нормальные процессы гормональной регуляции. Они получили название «эндокринные дизрапторы» (разрушители). Эти вещества, как правило, имеют искусственную природу: человечество получает их промышленным способом для своих нужд. Среди таких веществ следует выделить те, которые могут содержаться в стоматологическом пломбировочном материале, протезах и зубных пастах (свинец, бисфенол А, фтор). Они способны «уничтожать» свободные метильные группы, необходимые для метилирования, и подавлять ферменты, прикрепляющие эти группы к ДНК, а так же влиять на процессы трансляции и транскрипции [1,2,7].

Протеин S-100, который обеспечивает сенсорную функция сосочков, демонстрируют выраженную тканеспецифичную и клеточноспецифичную экспрессию, принимает участие в ответе генов раннего реагирования, в реализации генетических программ апоптоза и антиапоптозной защиты, при этом проявляет себя при патологиях, далеких от стоматологии и используются как маркёр некоторых заболеваний (единственный чувствительный серологический маркёр меланомы, болезни сердечно-сосудистой системы, ЧМТ и др.).

Заключение

Мы можем высказать предположение, что изменение вкусовой чувствительности связано с нарушением метилирования ДНК генов кодирующих рецепторные протеины, обеспечивающие сенсорную функцию вкусовых сосочков в результате действия веществ, содержащихся в пломбировочном материале и зубных пастах,

Таким образом, косвенно, на уровне предположений, можно провести параллель между эпигеномными болезнями, связанными с нарушением метилирования ДНК, генетическим маркёром «сенситивность к PTC», протеином S-100 и нарушением вкуса. Т.е. различные дисфункции хемосенсорной системы восприятия вкуса, возможно расценивать в качестве маркёра негативных последствий нарушения обмена веществ для эпигенетического окружения ДНК.

В настоящее время разрабатывается эпигенетическая терапия, направленная на лечение этих заболеваний посредством воздействия на эпигеном и коррекции нарушений. В связи с этим, использование достижений эпигенетикивесьма перспективны в будущем для лечения и профилактики болезней зубов.

Литература

  1. Агалакова Н.И. Влияние неорганических соединений фтора на живые организмы различного филогенетического уровня. // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. – 2011. – Т.47, №5. – С. 337-347.

  2. Алехина Д. А. Экспериментальное исследование субхронического воздействия фторида натрия на компоненты редокс-сигнальной системы.// Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук по специальности.- Новокузнецк – 2017-77с.

  3. Банченко Г.В., Максимовский Ю.М., Гринин В.М. Язык - "зеркало" организма.-клиническое руководство для врачей.- Москва – 2000 – 403с

  4. Быстрова М. Ф. Сигнальные белки хемосенсорных клеток млекопитающих.- Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук- Пущино, 2011 -48с.

  5. Крихели Н.И., Гаматаева Д.И., Дмитриева Н.Г. Вкусовая чувствительность и ее изменения / Российская стоматология, 2, 2011 –стр. 15-15

  6. Мячина О.В., Скиба О.С., Пашков А.Н Исследование гиперсенситивности к фенилтиокарбамиду у жителей разных климатогеографических зон. // Вестник ВГУ, серия: химия. биология. фармация, 2011, № 1 –стр.91-96

  7. Нониашвили Е.М., Грудинина Н.А., Кустова М.Е., Чан В.Ч. и др. Метилирование ДНК в раннем эмбриогенезе мышей под влиянием бисфенола А. // Экологическая генетика, том 15, № 3 2017 –стр.42-53

  8. Романов Р. А. Функциональные свойства клеток вкусовой почки. механизмы аффрентной нейропередачи вкусовых рецепторных клеток типа II. // Успехи физиологических наук, 2013, том 44, № 3, с. 3-14,6

  9. Семёнова М.А.,. Заколюкина Е. С, Сергеев В.Г. Экспрессия альфа-гастдуцина в лимфоцитах и хемосенсорных клетках ротовой полости и носоглотки. // вестник удмуртского университета. - 2016. Т. 26, вып. 1- стр.133-139

  10. Ягур В.Е. Генетический маркер «сенситивность к фенилтиокарбамиду» и клинический полиморфизм ревматоидного артрита // БГМУ – Информация – МЖ 2(24), 2008.

  11. Fox A.L. The relationship between chemical constitution and tast /A.L. Fox// Proc. Nat. Acad. Sci. (Wash.). - 1932. -V. 18. - P. 115 – 120

  12. Watanabe A., Yamada Y., Yamanaka S. Epigenetic regulation in pluripotent stem cells: a key to breaking the epigenetic barrier. // Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences. — 2013. — Vol. 368, no. 1609. — P. 20120292.