IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Введение. Между тромбозом и злокачественными новообразованиями существует непосредственная взаимосвязь, известная с давних времен. Не прекращаемая работа свертывающей системы крови у больных со злокачественными опухолевыми процессами, участие системы гемостаза в процессах неоплазии и метастазирования, а также методы хирургического и химиотерапевтического лечения заболевания не только значительно увеличивают риск развития тромбоза вен, тромбоэмболии легочной артерии, но и показывают важность проведения целенаправленных мероприятий по профилактике нарушений системы гемостаза, а также связанных с ними тромботических осложнений.

Цель: изучение состояния системы гемостаза у пациентов с онкопаталогией и факторов, способствующих гемостазиологическим нарушениям при опухолевом росте.

Существует множество причин активации свертывающей системы крови у больных со злокачественными процессами. Из них немаловажное значение отводится выделению опухолевыми клетками высокоактивного тканевого фактора и ракового прокоагулянта, а также прокоагулянтной активности моноцитов, тромбоцитов и эндотелиальных клеток в ответ на развитие опухолевого процесса. Активация прокоагулянтной и тромбоцитарной активности компонентов гемостаза приводит к активации тромбина и фибрина по периферии опухолевых клеток, что создает каркас для роста опухоли и элементов ее питания, а также благоприятствует развитию тромбоза вен и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [3].

Более 120-ти лет назад была найдена взаимосвязь между развитием тромбоза и онкологическим заболеванием. Известный французский доктор Арманд Труссо в 1865 году в одной из своих лекций описал случаи, в которых сочетались мигрирующий и плохо лечащийся тромбофлебит поверхностных вен вместе с низкодифференцированной (малодифференцированной) опухолью. При этом Труссо предположил, что выявление тромбофлебита должно служить знаком о наличии у пациента еще нераспознанного малигнизированного процесса. Также он подметил, что у больного, имеющего тромбозы в комбинации с опухолями, должны быть предрасполагающие факторы к развитию гиперкоагуляции крови. Предположение Труссо было подтверждено, когда после обнаружения у себя на поверхностной вене левой руки тромбофлебита у него был диагностирован рак желудка, ставшим причиной смерти ученого.

Почти через 100 лет ученые Р. Аскерман и Д. Эстес опубликовали результаты своего научного исследования, поддерживающего взгляды Труссо, где они описали значение тромбоэмболии для обнаружения скрыто протекающего опухолевого процесса. При проведении исследования рак был выявлен у 9 % людей. С конца XX века было проведено много исследований, уточняющих взаимосвязь между тромбозами и опухолями. Так выяснилось, что венозная тромбоэмболическая болезнь может служить сигналом злокачественной неоплазии [2].

1. Механизм активации свертывающей системы крови у больных с онкопаталогией.

Прокоагулянтные молекулы, запускающие каскад реакций cвертываниея крови, могут продуцироваться непосредственно атипичными клетками. Наиболее изучены 2 прoкоагулянтные активности, связанные с клеточным атипизмом: тканевый фактoр и ракoвый прoкоагулянт (рис. 1) [5].

Тканевый фактoр (TF) представляет собой трансмембранный гликопротеид, состоящий из 263 аминокислотных остатков. Он действует подобно поверхностному рецептору и кофактору активации фактoра VII. Внутрисосудистое свертывание крови запускается при содружественном действии TF с VII фактором, что далее приводит к созданию комплекса, активирующего Ха фактoр и тромбин. TF имеется у большинства дифференцированных и малодифференцированных опухолей. Высоко его содержание в коре головного мозга, миокарде, клетках эпидермиса и эпителия, выстилающего слизистые оболочки органов [7]. Раковый прокoагулянт (CP) - кальцийзависимая цистеиновая протеиназа, состоящая из 674 аминокислотных остатков. Одной из основных его функция является осуществление перехода X фактoра в Xa фактoр свертывания крови, независимо от действия VII фактора. Раковый прокоагулянт экспрессируется опухолевыми клетками и эмбриональной тканью. Кроме этого, после образования рецептора V фактoра на поверхности опухолевых клеток активируется прокоагулянтное звено системы гемостаза. Функцией этого рецептора является создание протромбиназного комплекса, состоящего из: V фактoра, X фактoра, Ca²⁺, а также белых кровяных клетoк. В опухолевых клетках имеется прокоагулянтная активность, обладающая свойствами XIII фактора, в случае нарушения которой существенно уменьшается прочность фибринового сгустка [8].

Тем не менее, ткань, не задействованная в опухолевый процесс, может продуцировать прокоагулянтные активности в ответ на неоплазию. Клетки опухоли активно синтезируют провоспалительные цитокины, включая ИФН и IL-1, которые приводят к росту экспрессии тканевого фактора моноцитов. По результатам исследований последних лет стало известно, что одну из главных ролей в свертывании крови у больных с онкопаталогией играет прокоагулянтная активность тканевого фактора моноцитов и тканевых макрофагов. При выделении опухолями и кровяными клетками провоспалительных цитокинов запускается процесс нарушения регуляции тромбомодулина эндотелиальных клеток сосудов, повышается экспрессия TF, а также ингибиторов фибринолиза эндотелия сосудов [8]. Нарушение структуры и функций эндотелия ведет к уменьшению продукции антитромбина III и протеина C печенью, что ведет к росту прoкоагулянтной и уменьшению антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки, следствием чего является формирование тромбов в просвете сосудов .

Помимо вышеперечисленного опухолевые клетки усиливают адгезию и агрегацию тромбоцитов, тем самым воздействуя на тромбоцитарный гемостаз. Это воздействие опосредуется за счет продукции мембранами опухолевых клеток тромбина, активирующего тромбоциты, тем самым усиливая образование циклических эндопироксидов, являющихся продуктами метаболизма арахидоновой кислоты и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, повышая уровень фактора Виллебранда.

Таким образом, в запуске каскада внутрисосудистого свертывания крови у онкологических больных участвуют несколько факторов (рис. 2) [2].

 

TF опухолевух клеток

CP опухолевых клеток

Повышение агрегации тромбоцитов

 

 

Факторы внутрисосудистого свертывания

TF эндотелиальных клеток

 

 

TF моноцитов

 

 

TF тканевых макрофагов

 

Рис. 2. Факторы, запускающие каскад внутрисосудистого свертывания крови у онкологических больных.

Тканевой фактор, соединяющийся с активированным им VIIa фактором, образует мощный прокоагулянтный комплекс. По данным современных исследований именно он играет главную роль в запуске свертывания крови (рис. 3) [5].

Антикоагулянтная система инактивирует часть комплекса TF—VIIa, оставшаяся часть которого переводит X фактор в Ха фактор и активирует IX (IXa) фактор. IXa фактор после активации взаимодействует с VI фактором, Ca²⁺, а также поверхностью мембраны тромбоцитов (теназный комплекс) переводит X фактор в Xа, а далее протромбин в тромбин. Помимо этого, IXa фактор может быть образован от IX фактора через систему контактной активации, состоящей из XII фактора, высокомолекулярного кининогена, прекалликреина и XI фактора.

Функции образовавшегося тромбина заключаются в следующем: он способствует активации тромбоцитов, опосредует превращение V фактора в Va, XI фактора в XIа и VIII фактора в VIIIа (после отделения фактора VIII от фактора Виллебранда), но одна из самых важных функций тромбина - превращение фибриногена в фибрин через формирование промежуточных продуктов фибрин-мономеров (рис. 4) [6]. Также тромбин активирует XIII фактор. При помощи XIIIа фактора мономеры фибрина объединяются и образуют нестабильный фибрин, который потом превращается в стабильный.

У онкобольных отложение фибрина по периферии опухолевых клеток является не только причиной развития венозных тромбозов, но и опухолевого роста и метастазирования. Недавние научные исследования показали, что при локальном отложении фибрина образуется остов для неоплазии и ангиогенеза. Фибрин представляет собой своеобразный «каркас» для неоплазии, защищая тем самым опухолевые клетки от естественных киллеров, а также участвует в ангиогенезе. В ответ на процесс фибринолизиса опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности все белки, необходимые для регуляции фибринолиза. Были обнаружены среди них тканевые и урокиназные активаторы плазминогена (t-PA, u-PA), а также ингибиторы активаторов плазминогена (PAI-1, PAI-2). Постоянная фибринолитическая активность, а именно постоянная генерация плазмина, повышает инвазивную способность опухолевых клеток.

Комплекс TF-VIIa, находящийся на плазмолемме опухолевых клеток опосредует перестройку цитоскелета, впоследствии приводящую к увеличению подвижности и адгезивной способности атипичныхых клеток. Кроме этого TF также увеличивает продукцию фактора роста эндотелия сосудов и нарушает регуляцию белка - тромбоспондина, что занимает главное место в процессе опухолевого ангиогенезеа. Таким образом, система гемостаза вовлечена в развитие неопластических заболеваний через различные механизмы [2].

2. Хирургическое лечение и система гемостаза.

После проведенных хирургических вмешательств увеличивается риск тромбозов [4]. Установлено, что при ортопедических операциях вероятность возникновения тромбоза глубоких вен около 50%, при абдоминальных, гинекологических, урологических операциях — 30%.

Благодаря исследованиям, выполненным на базе ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, было установлено, что с самого начала оперативного вмешательства определяется активизация гемостатических механизмов, нарастающая к концу операции (рис. 5) [3].

3. Химиотерапия и система гемостаза.

Благодаря многочисленным исследованиям была установлена высокая вероятность развития венозной тромбоэмболической болезни при применении химиопрепаратов. Так, например, в исследовании М. Левин, который сравнивал 12-недельный курс комбинированной химиотерапии и 36-недельный курс у 205 больных со II стадией рака молочной железы, тромбоэмболические осложнения определены у 6,8 % больных. Тромбоз не возникал после отмены лечения у больных, получавших 12-недельный курс, однако выявлено 5 случаев тромботических осложнений, развившихся в течение 36 недель при 24-недельном лечении. Тем самым, имеется четкая взаимосвязь между выбранной химиотерапией и тромбообразованием.

 

Активация системы гемостаза во время операции

 

 

Повышенное содержание маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования

Увеличение агрегации тромбоцитов

Усиление общей

свертывающей способности крови

 

 

Гиперкомпенсированная форма внутрисосудистого свертывания крови

 

 

Тромбообразование в глубоких венах нижних конечностей, микрососудов жизненно важных органов в послеоперационном периоде

 

Рис. 5 Последствия активации гемостаза во время хирургического вмешательства.

При полихимиотерапевтическом методе лечения частота тромбозов гораздо выше. Выявлено, что она составляет 17 % у больных с распространенным раком молочной железы, большая часть тромбозов возникла во время активного лечения.

Определено, что больные другими онкологическими заболеваниями, такими как рак органов ЖКТ, женских половых органов, при получении химиопрепаратов также имеют повышенный риск развития тромботических осложнений. Было показано, что у 17 % больных раком яичников, получавших послеоперационную химиотерапию, развилась венозная тромбоэмболическая болезнь [1, 2].

Имеются данные, что при использовании эритропоэтина повышается риск тромботических осложнений. У больных раком шейки матки, получающих эритропоэтин в сочетании с химиопрепаратами и лучевой терапией, тромбоз развился в 23 % случаев [2].

Проведенные рандомизированные исследования позволили определить, что у женщин, получавшие препараты эритропоэтина, тромбоэмболические осложнения развились в 28 % случаев, в контрольной группе — в 13 % случаев [2].

При использовании химиотерапевтических препаратов основные причины тромбогенеза следующие:

• повреждение цитостатиками опухолевых клеток индуцирует выброс ими прокоагулянтов (TF, CP);

• гепатотоксичность приводит к снижению уровня естественных антикоагулянтов (протеин C - протеин S системы, антитромбина III);

• повышение тромботического потенциала эндотелия вследствие токсического воздействия химиопрепаратов на эндотелий сосудов (снижение синтеза тромбомодулина, простациклина);

• снижение активности системы фибринолиза;

• прямая активация тромбоцитов.

Использование режима интенсивной химиотерапии (аспарагиназы, митомицина С, цисплатина) перед пересадкой костного мозга определяет высокий риск тромботических осложнений (рис. 6) [6].

Аспарагиназа

 

 

Уменьшение запасов аспарагина в плазме

 

 

Снижение синтеза белка в тканях

 

 

Нарушение синтеза протеинов системы гемостаза (протромбина, V,VII,VIII,IX,X,XI факторов)

 

 

Увеличение протромбинового времени, АЧТВ, уменьшение концентрации фибриногена

 

Рис. 6. Каскад реакций, запускаемых аспарагиназой invivo.

При применении аспарагиназы в качестве индуцированной химиотерапии у детей, больных острым лимфобластным лейкозом, тромбозы развились в 1,2% случаев [2].

Выводы:

1. У всех пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, наблюдаются нарушения системы гемостаза.

2. Клетки опухоли продуцируют различные прокоагулянтные факторы, которые активируют систему гемостаза, в результате более чем у 50 % больных раком развивается тромбоз.

3. Риск развития тромбозов существенно возрастает при проведении различных хирургических операций.

4. Нарушения в системе гемостаза требуют ранней диагностики, профилактических мероприятий и комплексной коррекции на всех этапах лечения онкологических больных.

Список литературы:

1. Адоптивная иммунотерапия интерлейкином-2 и лимфокин-активированными киллерами у больных злокачественными новообразованиями женской репродуктивной системы / А.Н. Грицай [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы, 2014. - № 4. – С. 71-74.

2. Сомонова О.В., Кушлинский Н. Е. Нарушения гемостаза и их профилактика низкомолекулярными гепаринами у онкологических больных // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - № 7. – С. 21 – 22.

3. Состояние системы гемостаза у больных со злокачественными новообразованиями / Сомонова О.В. [и др.] // Клиническая онкогематология. – 2008. – Т. 1. - № 3. – С. 266 – 270.

4. Сравнительная оценка показателей системы гемостаза при различных инструментальных методах создания операционного доступа в хирургическом лечении рака прямой кишки / Е.А. Гирев [и др.] // Современные тенденции развития науки и технологий: Периодический научный сборник по материалам XIV Международной заочной научно-практической конференции. – Белгород, 2016. – С. 90-96.

5. Экспериментальные модели в патологии: учебник / В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. – Пермь: Перм. гос. нац. исслед. ун-т., 2014. – 324 с.

6. Гемостаз при злокачественных опухолях: Электронная библиотека Вивлиофика. – 2008 [Электронный ресурс]. URL: https://vivliophica.com/articles/medicine/226828/2 (дата обращения: 08.03.2017).

7. Система гемостаза: Сайт сообщества студентов Кировской ГМА. – 2008 [Электронный ресурс].URL:http://vmede.org/sait/?id=Biohimija_klin_tka4uk_2008&menu=Biohimija_klin_tka4uk_2008&page=4 (дата обращения: 07.03. 2016).

9

Код для цитирования: Скопировать