Наибольшую опасность для окружающей среды и, как следствие, для всех живых организмов представляют соединения, обладающие мутагенным действием. Мутагены – факторы, вызывающие мутацию. Многочисленные экспериментальные исследования по выявлению мутагенного действия факторов внешней среды привели к заключению, что среда обитания человека в ходе научно-технического прогресса насыщается мутагенными факторами, среди которых выделяют химические (формалин, цитостатики, спирты, фенолы, циклические ароматические соединения, иприт), физические (радиация, температура, излучение), биологические (вирусы, токсины, мобильные элементы генома). Их можно обнаружить в коммунальной среде, на производствах, среди пищевых продуктов и добавок, лекарств, химических веществ, применяемых в сельском хозяйстве.
Мутации — это скачкообразное прерывистое изменение генетического материала под влиянием факторов внешней или внутренней среды, передающееся по наследству. По уровню поражения генетического аппарата их делят генные, геномные и хромосомные абберации.
Имеется большое количество генных болезней, обусловленных изменениями генов (генные мутации). Суть этих мутаций в изменении нуклеотидной последовательности молекулы ДНК (выпадения, добавления или замены нуклеотидов). Мутантные гены могут привести либо к изменению белковых молекул (например, аномальные гемоглобины), либо к изменению содержания белка, особенно белка фермента, вплоть до его отсутствия.
Хромосомные мутации (абберации) – это тип мутаций, характеризующийся изменением морфологии хромосом. Эти изменения происходят в результате нарушения целостности хромосомы – из-за разрывов, которые сопровождаются структурными перестройками. Они могут затрагивать отдельную хромосому, так называемые внутрихромосомные мутации (дубликация, делеция, инверсия), или две хромосомы – межхромосомные (реципроктные, нереципроктные).
Главная отличительная черта геномных мутаций связана с нарушением их числа в кариотипе. Эти мутации так же подразделяются на два вида: полиплоидные, гетероплоидные (анеуплоидные).
При полиплоидиях происходит кратное гаплоидному набору увеличение числа хромосом. Такие мутации достаточно часто встречаются у растений, но крайне редки для животных, в том числе для человека. Если у человека и происходит зачатие эмбриона с трипло- или тетраплоидией, то как правило они погибают на ранних этапах эмбриогенеза, а если такие дети и рождаются, то умирают в первые месяцы жизни. Анеуплоидные мутации встречаются и у человека и приводят к изменению числа хромосом некратного гаплоидному набору. Такие изменения могут затронуть, как аутосомы, так и половые хромосомы.
Анеуплоидии могут иметь классическую и мозаичную форму. Механизм их возникновения различен. Классический вариант связан с нарушением расхождения хромосом в ходе гаметогенеза (на этапах мейоза в фазе созревания), в результате чего образуются аномальные гаметы. Если такая половая клетка участвует в оплодотворении, то это приводит к формированию аномальной по числу хромосом зиготы, и поэтому мутация будет присутствовать во всех соматических клетках данного организма. При «мозаичной» форме изменения в организме связаны с присутствием генетически разнородных клеточных клонов: нормальных и аномальных по числу хромосом. Такой процесс связан с нарушением расхождения хромосом в митозе, после формирования нормальной зиготы.
В 2013 году в медико-генетическом научном центре (г. Москва), обсуждался клинический случай: УЗИ плода на 12 неделе беременности выявило маркеры хромосомного заболевания. Кариотип, изученный в рамках пренатальной диагностики, показал 2 типа клеток: 45,Х0 и 46,ХХ. Однако, при рождении у ребенка были обнаружены первичные половые признаки по мужскому типу.
Мы решили разобраться какие генетические механизмы могли привести к рождению такого ребенка.
Кариотип 45, X0 свидетельствует о синдроме Тернера, а наличие клеток с нормальным числом хромосом указывает на его мозаичную форму. Следовательно, механизм данного дефекта следующий: нормальные по числу хромосом гаметы формируют зиготу с набором 46, ХХ. Она в ходе дробления делится митозом, образуя многоклеточный эмбрион. Если на ранних этапах эмбриогенеза в ходе митоза отдельной клетки произойдет не расхождение Х-хромасом, то в одной из формирующихся клеток останется только одна Х-хромосома (45,Х0). Последующее митотическое деление такой клетки и дает клон с моносомией по Х-хромосоме. Остальные клетки, не подвергшиеся нарушению, приводят к формированию клонов нормальных клеток.
Чем обусловлено появление у ребенка мужских половых признаков?
У здоровых мальчиков их появление связано с наличием в коротком плече Y-хромосомы так называемого sex-determining region (SRY), также известного как тестикул детерминирующий фактор (TDF - testis-determining factor), который обуславливает дифференцировку семенников и формирование мужских половых признаков. Однако, Y-хромосому при кариотипировании в рамках пренатальной диагностики не обнаружили.
Какова же тогда генетическая природа появления мужских половых признаков у данного ребенка? Использование, в постнатальном периоде, молекулярно-генетических методов на выявление микроаномалий, показало наличие данного гена (SRY) в аутосоме. Следовательно это межхромосомная абберация по типу. Так как транслоцируемый участок «маленький», то это микротранслокация, которую невозможно выявить методом кариотипирования.
Подводя итог, можно предположить следующий механизм развития нарушений у данного ребенка: на первом этапе у отца ребенка на ранних этапах сперматогенеза (возможно на стадиях сперматогоний или сперматоцитов I порядка) произошла микротранслокация. В результате чего в одной из аутосом появился SRY-ген. Далее данный сперматозоид нормально проходит мейотическое деление и, завершив стадии гаметогенеза, формирует гамету с нормальным числом хромосом (22 аутосомы и Х-хромосома), но с дефектной аутосомой (содержащей ТДФ факто). Данный сперматозоид, оплодотворяя нормальную яйцеклетку, приводит к формированию нормальной (по числу хромосом) зиготы, но с микротранслокацией в одной из аутосом. После оплодотворения запускается митотическое деление. Нарушение расхождения половых хромосом у бластомеров в ходе дробления на ранних этапах эмбриогенеза, и могло привести к формированию двух типов клеток: нормальных (46,ХХ) и с моносомией по Х-хромосоме (45,Х0). При этом во всех клетках присутствует микротранслокация.
Таким образом, в данном клиническом случае имеется сочетанное проявление двух типов мутаций (геномной и хромосомной абберации), которые имеют различные генетические механизмы.