IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Введение

Тератогенное воздействие (от греч. «чудовище, урод, уродство») - нарушение эмбрионального развития под воздействием тератогенных факторов - некоторых физических, химических (в том числе лекарственных препаратов) и биологических агентов (к примеру, вирусов) с возникновением морфологических изменений и пороков развития.

Тератология - наука, которая занимается изучением врождённых уродств отдельных органов и целого организма в растительных и животных царствах.

Выявлено, что главные причины гибели двух третей детей возникают еще в эмбриональном периоде развития, или в течение 1-го месяца жизни после появления на свет. Следует отметить, что причины врожденного порока развития очень разнообразны, и этиология многих из них до сих пор не изучена. Известно, например, что одно химическое соединение (вещество), которое оказывает повреждающее действие на плод в одной беременности, может быть совершенно безвредным в других, или вызывать различные врожденные пороки развития, или не оказывать вредного воздействия в следующей беременности у той же женщины. В наше время не существует сомнений в том, что врожденные пороки развития, которые вызваны действием химических факторов, скорее всего, составляют в общем списке причин врожденных порок развития всего лишь 1-2 процента от общего числа всех врожденных порок развития в данной популяции.

Не вызывает сомнения факт, что одной из главных задач современной тератологии является выявление и изучение опасных химических веществ, в том числе и лекарств, которые способны оказать неблагоприятное влияние на развитие эмбриона и беременную женщину, и изыскание методов, которые позволяют снизить риск возникновения врожденных порок развития.

Анализ причин возникновения врожденных порок развития у человека и животных разочаровывает тем, что в этиологии врожденных порок развития преобладает категория неизвестных факторов.

В наше время известно, только девятнадцать основных лекарств, которые относятся к их производным, и еще два химических элемента обладают безусловным тератогенным потенциалом для человека.

История открытия влияния тератогенных факторов

Тератология давно привлекала людей, интересом рассматривающих различные варианты патологий и отклонений от нормы. В Средние Века богатые люди собирали карликов, сиамских близнецов и других с различными физическими нарушениями.Позже было замечено, что некоторые растительные препараты или физические воздействия способны повышать частоту возникновения паталогий.

Сильное внимание к проблеме тератогенности лекарственных препаратов было приковано в середине двадцатого века, после скандала со снотворным - талидомидом, который вызвал в европейских странах массовые нарушения развития конечностей у младенцев, чьи матери применяли этот препарат во время беременности. Этот случай назван «Талидомидовой трагедией» и имел большое значение в формировании системы контроля лекарств.

Пороки развития - аномалии развития, совокупность отклонений от нормального строения организма, которые возникают в процессе внутриутробного или послеродового развития.

Их следует отличать от крайних вариантов нормы. Пороки развития возникают под действием разнообразных внутренних (наследственность, гормональные нарушения, биологическая неполноценность половых клеток и др.) и внешних (ионизирующее облучение, вирусная инфекция, недостаток кислорода, воздействие некоторых химических веществ, амниотические перетяжки и т.д.) факторов. Со второй половины двадцатого века отмечается значительное учащение пороков развития, главным образом в развитых странах.

Особенности применения лекарственных средств во время беременности

Применение лекартсв может способствовать таким осложнениям беременности, как:

-самопроизвольный выкидыш;

-преждевременные роды;

-мертворождение;

-врожденные аномалии;

-церебральный паралич;

-задержка умственного развития или поведенческие нарушения.

Лекарственные средства, которые не вызывают органических поражений плода, могут способствовать развитию у него аллергических реакций. Также отрицательное влияние лекарственных препаратов может проявляться после рождения ребенка или в более поздние сроки. Часто сопутствующие заболевания при беременности оказывают вредное влияние на плод, что требует применения различных лекарственных средств. Различные лекарственные препараты назначают беременной с целью специфического лечебного воздействия на плод. В этих случаях оценивают соотношение пользы и вреда от приема тех или иных лекарств и назначают их только тогда, когда вероятность лечебного эффекта для матери перевешивает риск развития нежелательного влияния на плод.

Обычно прописываются только те лекарства, в отношение которых уже имеется опыт широкого их применения в период беременности. Перечень безопасных лекарственных препаратов составить невозможно. Можно лишь предположить то, что существуют более или менее безопасные лекарственные препараты.

До 10-12 недель беременности у плода закладываются все органы и системы. Обычно в этот срок плод наиболее уязвим для воздействия различных повреждающих факторов, каковыми могут быть и лекарственные препараты. Лекарственные средства могут оказывать пагубное воздействие на половые клетки будущих родителей еще и до оплодотворения. Эти изменения, непосредственно, могут привести к последующим повреждениям у потомства. Такими повреждающими эффектами обладают противоопухолевые препараты, иммунодепрессанты, некоторые антибиотики, психотропные вещества, гормональные препараты стероидной структуры. Это говорит о целесообразности воздержания от планирования беременности в течение пяти-шести месяцев после применения подобных лекарственных средств. Препараты могут оказывать эмбриотоксическое действие, особенно в первые три недели беременности, которое чаще всего проявляется остановкой развития плодного яйца.

Различают также и тератогенное действие лекарственных средств, которые приводят к возникновению различных изменений развития плода, учитывая, что характер порока определяется сроком беременности, так как большое значение имеет стадия развития плода в момент воздействия препарата. Тератогенное действие лекарственных препаратов зависит от его химической структуры, способности проникать через плаценту, дозы препарата, скорости его выведения из организма матери. Одновременное принятие некоторых лекарственных средств вызывает усиление тератогенного действия. При одновременном использовании двух и более препаратов, которые обладают тератогенным воздействием, риск развития врожденных пороков для плода во многом возрастает. Фетотоксическое действие оказывает большое влияние на развитие плода и обусловливается негативным влиянием на него.

Лекарственные препараты способны накапливаться в организме матери , тем самым увеличивая концентрацию жидкостей как в нем, так и в организме плода. Данное явление может вызвать необратимые осложнения беременности в следствии того, что эффект фетотоксического действия усиливается. Лекарственный препарат воздействует на систему кровообращения плода через плаценту, которая представляет собой своеобразный барьер, защищающий организм плода от действий повреждающих факторов. Следовательно, во многом возможность повреждающего действия лекарств зависит именно от степени выраженности функционального состояния плаценты и, в частности, проявления ее защитной функции. Нарушение этой функции чаще всего происходит при фетоплацентарной недостаточности, которая развивается вследствие различных заболеваний и акушерских осложнений. В связи с несовершенством у плода метаболических и выделительных процессов лекарственный препарат и его метаболиты могут задерживаться организме длительное время. Так, например, средства, угнетающие функцию центральной нервной системы, которые принимала беременная женщина , определяются в организме ребенка через много дней после его рождения. Основные процессы биотрансформации лекарственных препаратов в организме плода происходят в печени. При этом надпочечники, поджелудочная железа и половые железы также вовлекаются в этот процесс. Выведение лекарственных средств из организма плода осуществляется при метаболизме в печени; через почки с мочой в амниотическую жидкость; обратным поступлением от плода к матери. Если же выход лекарственного средства осуществятся через почки в амниотическую жидкость, то оттуда оно может вновь поступить к плоду.

Все лекарственные препараты условно можно разделить на пять групп.Лекарственные средства, которые при контролируемых испытаниях у беременных не показали возникновения риска для плода в первые 12 недель беременности и при этом данные о вредном влиянии на организм отсутствовали.

При исследовании таких препаратов как антибиотики пенициллинового ряда, гепарин, инсулин, аспирин, метронидазол было выявлено их тератогенное или эмбриотоксическое воздействие на животных и людей. Изониазид , фторхинолоны, гентамицин, антидепрессанты, противопаркинсонические-все эти препараты следует назначать лишь в том случае, когда потенциальная эффективность выше потенциального риска.

И их дальнейшее примененние может повлечь за собой определённую степень риска , однако польза от их применения превосходит возможное побочное действие. Приём противосудорожные препаратом, доксициклина канамицина,диклофенака полностью противопоказан во время беременности. Из всего выше сказано можно сделать вывод о том , что в первом триместре беременности за исключением случаев, метери желательно избегать контакта с любыми лекарственными средствами, кроме препаратов, соответствующих первой группе и тех , которые назначил врач.

В тех случаях, когда применяли какие-либо лекарственные препараты накануне зачатия или в самые ранние сроки беременности, то, прежде всего, следует идентифицировать препарат с точки зрения его возможного повреждающего действия. Если, например, это вероятный тератоген, следует попытаться определить отношение между временем его воздействия и вероятным временем зачатия. Если воздействие известным тератогеном происходило в первые 8 недель беременности, тогда необходимо дальнейшее исследование, чтобы уточнить риск возможных отклонений в развитии плода. Для этого с 8 до 13 недель целесообразно определять в крови уровень ХГЧ, с 8 до 11 недель выполнить PAPP-A тест, определить толщину воротникового пространства (NT) с помощью УЗИ в 11-13 недель беременности. В приведенной ниже таблице указаны препараты, которых следует избегать на ранних сроках беременности вследствие их повреждающего воздействия на плод.

Механизмы формирования пороков развития

Формирование пороков происходит в период эмбрионального морфогенеза (3-10-я неделя беременности) в следствие нарушения процессов размножения, миграции, дифференциации и гибели клеток, так как эти процессы происходят на внутриклеточном, экстраклеточном, тканевом, межтканевом, органном и межорганном уровнях. Нарушением размножения клеток объясняют гипоплазию и аплазию органов. Нарушение их миграции лежит в основе гетеротопий. Задержка дифференциации клеток обусловливает незрелость или персистирование эмбриональных структур, а ее полная остановка - аплазию органа или его части. Нарушение физиологической гибели клеток, как и нарушение механизмов адгезии ("склеивание" и срастание эмбриональных структур), лежат в основе многих дистрофий (например, спинномозговых грыж).

Экспериментальной эмбриологией доказано, что в развитии аномалий большое значение имеет тератогенетический терминационный период ( отрезок времени, в течение которого тератогенный агент может вызвать врождённый порок развития ) . Для разных органов этот период различен. Пользуясь данными эмбриологии, можно судить о сроках возникновения того либо иного порока развития и составлять тератологические календари для пороков развития разных органов.

В основе формирования пороков развития могут лежать еще остановка развития в критический период, нарушение процесса формирования, или дисонтогенез, и деструкция ткани, при этом может происходить недоразвитие органов либо их частей (гипогенезия) или избыточное их развитие (гипергенезия), отсутствие органов или части тела (агенезия), неправильное положение или перемещение органов, неправильное формирование той или иной ткани (дисплазия).

Различают двойные (множественные) пороки развития, в основе которых лежат неправильности развития двух и более плодов, и одиночные, связанные с нарушением формообразования одного организма. Двойные пороки развития, или уродства, - «неразделившиеся» близнецы, среди которых в зависимости от области их соединения выделяют торакопагов, ксифопагов, пигопагов и др. К одиночным порокам развития относятся акрания, врожденные расщелины верхней губы, расщелины мягкого и твёрдого нёба, полидактилия, врождённые пороки сердца. Профилактика пороков развития - система антенатальной охраны плода.

Пороки развития, возникающие под действием тератогенных факторов

Действие тератогенных факторов разнонаправленно и может привести к возникновению различных вариантов пороков развития:

• Агенезия легкого - врожденное отсутствие легкого вместе с главным бронхом, при аплазии сохраняется культя главного бронха. Редко встречающийся порок развития, может сочетаться с другими врожденными аномалиями. Здоровое легкое компенсаторно увеличивается, заполняет почти всю грудную клетку;

• Агенезия почек двусторонняя - является летальной аномалией, при которой отсутствует развитие обеих почек;

• Агенезия почек односторонняя;

• Акрания - уродство, выражающееся в полном или частичном отсутствии черепной крыши и соответствующих кожных покровов. В выраженных случаях акрании головной мозг имеет вид рудимента, состоящего из соединительной ткани с сосудами и незначительными остатками мозговой ткани, лежащего открыто (экзэнцефалия) на слабо развитом, деформирован, основании черепа; иногда головной мозг совершенно отсутствует;

• Альбинизм - врождённое отсутствие пигмента кожи, волос, радужной и пигментной оболочек глаза. Различают полный и частичный альбинизм.

• Анэнцефалия - внутриутробный порок развития плода, который формируется на ранних сроках беременности и связан обычно с воздействием вредных факторов окружающей среды, токсических веществ или инфекцией; грубый порок развития головного мозга - полное или частичное отсутствие больших полушарий головного мозга, костей свода черепа и мягких тканей;

• Аплазия легкого;

• Атрезия пищевода;

• Атрезия тощей кишки;

• Болезнь Дауна;

• Булавовидная стопа;

• Волчья пасть;

• Врождённый вывих бедра (Дисплазия тазобедренного сустава);

• Врождённый кретинизм;

• Врождённые пороки сердца;

• Гидроцефалия - это избыточное накопление жидкости, содержащейся в полостях головного мозга и спинномозговом канале. Гидроцефалия бывает врожденной и приобретенной. Возникает при нарушении всасывания, избыточного образования жидкости в полостях головного мозга и затруднении ее оттока, например, при опухолях, спайках после воспалительного процесса;

• Гипоплазия легкого;

• Грыжи;

• Дивертикулы пищевода - слепо заканчивающийся отросток или выпячивание органа. Дивертикулы могут располагаться на границе с глоткой, на уровне бифуркации (эпибронхиальные), над диафрагмой;

• Заячья губа;

• Косолапость;

• Крипторхизм - состояние при котором яичко, одно или оба, не переместились в свое правильное положение в мошонку до рождения мальчика;

• Мегаколон - порок развития, характеризующийся увеличением толстой кишки человека. Этиологическим фактором аномалии является врожденная незрелость иннервационного аппарата толстой кишки. Течение заболевания характеризуется запорами с первых лет, а иногда даже и месяцев жизни;

• Микроцефалия - это нарушение развития нервной системы, при котором обхват головы человека меньше более чем на два стандартных отклонения от средних показателей по возрасту и полу. Микроцефалия может быть врожденной (иногда наследственной), или же возникать в течение первых нескольких лет жизни. Причинами этого расстройства могут быть многочисленные состояния, вызывающие нарушение развития мозга. Часто причиной является синдромы связаны с хромосомными аномалиями. Первичная микроцефалия вызванная потерей (делецией) двух копий генов с выпадением соответствующей функции, кодирующих белок микроцефалин;

• Недоразвитие берцовой и бедренной костей;

• Омфалоцеле - (грыжа пупочного канатика, пуповинная грыжа, эмбриональная грыжа) - вид врождённого дефекта передней брюшной стенки, при котором петли кишечника, печень и, иногда, другие органы выходят за пределы брюшной полости в грыжевом мешке. Омфалоцеле обусловлено дефектом развития мышц передней брюшной стенки;

• Пилоростеноз - нарушение опорожнения желудка вследствие сужения его выходного отдела. Чаще обусловлен рубцовым сужением двенадцатиперстной кишки язвенной природы сразу ниже привратника, а также сужением антрального отдела желудка язвенного или опухолевого происхождения. Истинный пилорический стеноз локализуется в пилорическом канале и бывает вызван обычно рубцующейся язвой;

• Полидактилия - анатомическое отклонение, характеризующееся боìльшим, чем в норме, количеством пальцев на руках или ногах у человека. Противоположным отклонением является олигодактилия;

• Полисомия по X-хромосоме - увеличение группы гомологичных хромосом за счет появления избыточных хромосом (третьей, четвертой и т.д. - соответственно, трисомия, тетрасомия и т.п.), в основе П. - неправильное расхождение хромосом в анафазе клеточных делений;

• Пороки половых органов;

• Синдактилия - врожденный порок, генная наследственная болезнь, проявляющаяся в полном или неполном сращивании пальцев кисти/стопы в результате не наступившего их разъединения в процессе эмбрионального развития. Передается по Y-сцепленному наследованию. Встречается у мужчин. Односторонняя синдактилия отмечается примерно 2 раза чаще двусторонней. Нередко сочетается с другими пороками развития. Различают простую и сложную, полную и неполную формы синдактилии. Возможно сращение нескольких пальцев в единый конгломерат, при этом нередко имеются амниотические перетяжки;

• Синдром Клиппеля - Фейля - редкий врожденный порок развития шейных и верхнегрудных позвонков, который характеризуется наличием у больного короткой и малоподвижной шеи. Данная патология наследственная, передается по аутосомно-доминантному типу;

• Синдром кошачьего крика объясняется частичной моносомией; он развивается при делеции (с утратой от трети до половины, реже полная утрата) короткого плеча пятой хромосомы. Для развития клинической картины синдрома имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный незначительный фрагмент хромосомы. Изредка отмечается мозаицизм по делеции или образование кольцевой хромосомы-5;

• Синдром Шерешевского - Тёрнера - хромосомная болезнь, сопровождающаяся характерными аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом. Моносомия по Х-хромосоме (ХО);

• Спинномозговая грыжа - это врожденная аномалия, при которой один или несколько позвонков в процессе внутриутробного развития не сомкнулись в области остистых отростков, и в оставшуюся щель выпадает спинной мозг с оболочками;

• Фибродисплазия редчайшее заболевание (1 заболевший на 2 000 000), возникающее в результате мутацией гена ACVR1, и проявляющееся врожденными дефектами развития - прежде всего искривленными большими пальцами стоп и нарушениями в шейном отделе позвоночника;

• Фетальный алкогольный синдром (ФАС) - объединяет различные как по сочетанию, так и по степени выраженности отклонения в психофизическом развитии ребёнка, причиной которых является употребление женщиной алкоголя до и во время беременности;

• Циклопия - порок развития у позвоночных, при котором глазные яблоки полностью или частично сращены и помещены в одной глазнице, которая расположена по средней линии лица. «Циклопы» погибают на первых днях жизни;

• Черепно-мозговая грыжа - Аномалия развития, представляющая собой выпячивание мозга и его оболочек через дефект в костях черепа;

• Экстрофия мочевого пузыря - это врождённый порок развития мочевого пузыря, при котором мочевой пузырь оказывается не внутри, а снаружи. Передняя стенка мочевого пузыря отсутствует, как и соответствующий ей участок брюшной стенки, которая расщеплена, и таким образом мочевой пузырь оказывается вовне. Моча льётся наружу через отверстия мочеточников. Имеется эписпадия уретры;

• Эктродактилия - врождённый порок развития: отсутствие или недоразвитие одного или нескольких пальцев кистей и (или) стоп. Может сочетаться с отсутствием пястных и плюсневых костей;

• Эписпадия редкий сложный порок развития мочеполовой системы, основным признаком которого является расщепление передней стенки уретры и мочевого пузыря.

Заключение

Не вызывает сомнения то, что многие химические вещества, также некоторые лекарственные средства, являются без сомнения тератогенными для человека. Они способны не только вызывать врожденные пороки развития, также самым серьезным образом нарушать развитие зародыша.

Даже широко применяемые и разрешенные при беременности лекарственне препараты могут вызвать различные осложнения у плода и новорожденного. При назначении какого-либо лечения во время беременности следует понимать, что все лекарственные средства назначаются только по показаниям. Ни одно лекарство не является полностью безопасным и безвредным.

Список литературы

1. Бекман Д. A. Механизм тератогенезиса / Д.А. Бекман, Р.Л. Брент.- М.: Медицина, 1992.- 336с.

2. Валькович Э.И. Беременность и тератогенное действие лекарственных препаратов и ряда химических соединений / И.Э. Валькович, Е.А. Олейник// Анатомия и гистопатология.- 2012.-№2. С. 62-78.

3. Николаевский В.А. Отрицательное действие лекарственных средств. Комбинированное применение лекарственных средств. Взаимодействие лекарственных средств и пищи: учебно-методическое пособие / В.А. Николаевский, А.В. Бузлама.- Воронеж: ЛОП ВГУ, 2006.- 99 с.

4. Кукес В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.- 944с.

Код для цитирования: Скопировать