IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Введение

Актуальной темой подлежащей изучению и рассмотрению для современной медицины является нарушение синтеза меланина. Механизмы синтеза меланина и регуляции деятельности пигментных клеток в последние годы находятся в центре внимания специалистов различных областей знаний. Отчасти это связано с инициативой Международного противоракового союза, призвавшего сконцентрировать усилия исследователей на изучении пигментных клеток как родоначальниц самой злокачественной опухоли кожи — меланомы. Но спектр дерматозов, в патогенезе которых участвуют пигментные клетки, очень широк, и их подразделяют на гипопигментацию, или лейкодерму, и на гиперпигментацию, или меланодерму.

Пигментация кожи (от лат. pigmentum - краска) – естественная окраска кожного покрова, обусловленная содержанием в ней особых веществ – пигментов. К основным пигментам, обеспечивающим естественный цвет кожи, относятся: меланин (от коричневого до черного цвета). Окисленный и восстановленный гемоглобин (красный и синий соответственно), каротин(желтый).

В норме цвет кожи детерминирован генетически, то есть зависит от конституции, но в отдельных случаях может изменятся по действием эндо- и экзо- факторов среды.

Любое заболевание человека, пусть то заболевание кожи или внутренних органов, - есть совокупность определенных биохимических реакций. Любая биохимическая реакция управляется соответствующим ферментом, но структура и функция этого фермента зависит от того гена, которым этот фермент кодируется. Следовательно, любая биохимическая реакция управляется геном, связанным с этой биохимической реакцией. Кроме всего прочего для любой биохимической реакции нужны факторы внешней среды: субстраты, температура, кислород и т. д. Таким образом, любое заболевание человека есть функция генотипа организма во взаимодействии с факторами внешней среды.

Изменение содержания меланина в органах и тканях может приводить к таким патологиям, как болезнь Паркинсона, витилиго, альбинизм и др.

Альбинизм проявляется у человека в отсутствии нормальной пигментации на волосах, коже, радужной оболочки глаз. Часто альбинизм упоминается как гипопигментация. Данная болезнь относится к редким расстройствам. Этимология термина связана с латинским словом, обозначающим «белый» - albus. Альбиносы являются носителями редкого генетического заболевания. Характеризуется болезнь частичным или полным отсутствием меланина.

Целью настоящей работы явилось обобщение и расширение существующих представлений о возможных изменениях содержания меланина в органах и тканях, в частности, приводящая к гипопигментации.

Меланогенез. Функции меланоцитов.

Меланогенез является одним из сложных феноменов приспособления животного организма к окружающей среде, а меланоциты эпидермиса выполняют важную роль в защите организма и кожи от действия ультрафиолетовых лучей и могут быть включены в число клеточных популяций, поддерживающих барьерно-защитные свойства кожи.

Меланоциты – единственные клетки, синтезирующие меланин из предшественников и накапливающие его в коже, волосяных фолликулах и пигментном эпителии сетчатки глаза. Это клетки с многогранным телом и длинными отростками-дендритами, разветвляющимися между клетками эпидермиса на границе с дермой.

Меланин, расположенный в поверхностных слоях тканей животных и человека, препятствует проникновению радиации и повреждению чувствительных внутренних структур. Однако это не простое экранирование. Распределение меланина в клетках кожи свидетельствует о том, что максимальная защита, как максимальная пигментация, наблюдается при концентрации меланина в крупных одиночных гранулах-меланосомах. Увеличение количества меланосом с уменьшением их диаметра резко снижает защиту, хотя и улучшает возможности физического экранирования. Очевидно, меланин функционирует не столько как пассивный экран, сколько как ловушка активных продуктов облучения, ингибитор перекисного окисления липидов.

В пигментной оболочке глаза присутствие меланина препятствует многократному внутреннему отражению света и защищает светочувствительные клетки сетчатки, зрительные пигменты от атаки активных форм кислорода, обесцвечивания и разрушения. В пигментном эпителии сетчатки глаза микроворсинки его клеток окружают наружные сегменты палочек и колбочек. Содержащиеся в ворсинках меланосомы поглощают рассеянный свет. До 90% света, попадающего внутрь глаза, поглощается меланосомами пигментного эпителия.

Защищая клетки эпидермиса от мутагенного действия ультрафиолетовых лучей, меланин косвенно предохраняет его от возникновения злокачественных опухолей. Хорошо известно, что между цветом кожи, интенсивностью солнечной радиации и частотой заболеваемости раком кожи существует корреляция, а у лиц со светлой кожей, длительно пребывающих на солнце, рак кожи наблюдается значительно чаще. Вместе с тем, гиперпигментация снижает образование в коже витамина D.

MC1R (меланокортиновые рецепторы 1 типа)

У человека активация MC1R приводит к появлению загара. Увеличение ультрафиолетовой радиации приводит к усилению синтеза a-МСГ и АКТГ в эпидермисе, они связываются с MC1R и, как следствие, повышается пигментация кожи. Мутации MC1R могут приводить к повреждению их функций и появлению людей со светлой кожей различной степени и низкой способностью к загару. MC1R обнаружен в клетках иммунной системы. Было показано, что моноциты из 5 типов MC рецепторов экспрессируют только MC1R. Митогены, эндотоксины и провоспалительные цитокины повышают уровень экспрессии MC1R в моноцитах. Эти данные свидетельствуют о возможном участии MC1R в реализации иммуномодулирующих эффектов меланокортинов.

Этот рецептор, известный также как рецептор альфа-МСГ, является трансмембранным белком, состоящим из семи альфа-спиральных доменов, пронизывающих липидный бислой, и его функционирование тесно связано с G-белками.

Гены MC1R были клонированы впервые из клеток меланомы мыши и из культуры клеток человеческих меланоцитов. Из всех клонированных MC рецепторв MC1R обладали наиболее высокой аффинностью к a-МСГ, который является физиологическим регулятором быстрого изменения цвета у низших позвоночных, включая рыб, амфибий и рептилий; а также стимулирует меланогенез в меланоцитах млекопитающих. MC1R были найдены во многих периферических тканях, а также в ЦНС. MC1 рецепторы контролируют способность меланоцитов выделять пигмент меланин. Опыты показали, что активация рецепторов приводит к увеличению черно-коричневой пигментации животных, а уменьшение рецепторной активности к увеличению красно-желтой пигментации.

Регуляция пигментного обмена

Как важный процесс гомеостатических функций кожного покрова меланогенез строго регулируется. На генетическом уровне его регуляция осуществляется деятельностью около 130 генов, расположенных в 45 различных локусах 16-20 пар хромосом. В настоящее время установлено существование меланоцито-специфических генов, функциональная активность которых в различной степени связаны с меланогенезом. Эти гены поддаются клонированию.

Альбинизм

Альбинизм проявляется у человека в отсутствии нормальной пигментации на волосах, коже, радужной оболочки глаз. Часто альбинизм упоминается как гипопигментация. Данная болезнь относится к редким расстройствам. Этимология термина связана с латинским словом, обозначающим «белый» - albus. Он наследует­ся по аутосомно-рецессивному типу. Частота встречаемости — от 1:5000 до 1:25000. Генетически это нарушение обусловлено рецессивным мутантным аллелям одного генного локуса; причем локализация мутации определяет форму альбинизма.

Причины развития.

В настоящее время считается, что причиной альбинизма является отсутствие (или блокада) фермента тирозиназы, необходимой для нормального синтеза меланина — особого вещества, от которого зависит окраска тканей.

В генах, ответственных за образование тирозиназы, могут возникать самые различные нарушения. От характера нарушения зависит степень недостатка пигмента у людей с альбинизмом. У некоторых людей, страдающих данным расстройством, с образованием тирозиназы всё обстоит благополучно, и учёные предполагают, что в подобных случаях, возможно, происходит мутация генов, регулирующих образование другого важного для обмена меланина энзима.

Цвет кожи определяется содержанием меланина в кератиноцитах, представляющих собой клетки-рецепторы меланинсодержащих органелл (меланосом), формируемых меланоцитами. В норме цвет кожи детерминирован генетическими или конституциональными факторами и сохраняется на некоторых участках тела (область ягодиц), поскольку кожа не подвергается внешним воздействиям, или цвет её изменяется под воздействием солнечных лучей (загар), в результате усиленной пигментации под влиянием гормонов, стимулирующих меланоциты.

У человека тирозиназа (медьсодержащая оксидаза) активирует процесс гидроксилирования тирозина в ДОФА и дофхинон. Ионы цинка активируют превращение дофахрома в 5,6-гидроксиндол, а меланосомы содержат цинк в высокой концентрации.

Пигментация зависит от четырёх факторов: образования меланосом, их меланизации и секреции, непостоянной агрегации и разрушения меланосом во время их перехода в кератиноциты.

В увеальном тракте и пигментном эпителии сетчатки меланин защищает глаз от видимой и длинноволновой части лучистой энергии, тогда как ультрафиолетовая радиация задерживается роговицей.

Клинические проявления разных типов патологии

Кожно-глазной альбинизм.

Глазо-кожный альбинизм 1А типа (альбинизм ОСА 1А, классический альбинизм, tyrosine-deficient, tyrosine-related, тирозин-дефицитный альбинизм) – наследственное заболевание, при котором у больных наблюдается выраженная депигментация кожи, глаз и волос, как видно на рис.1. Альбинизм также сопровождается нистагмом, значительным снижение остроты зрения, боязнью света. У людей, страдающих альбинизмом наблюдается предрасположенность к раку кожи. Причиной заболевания является повреждение тирозиназы – фермента, который осуществляет синтез пигмента кожи и волос – меланина. Повреждение тирозиназы при альбинизме ОСА 1А типа приводит к полному отсутствию меланина.

Частота заболевания составляет 1 случай на 39000. Альбинизм ОСА 1А типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что заболевание возникает у ребенка, который получил по гену с мутацией от обоих родителей – и от мамы, и от папы. Ген тирозина(TYR), мутации в котором приводят к нарушении функции этого фермента, расположен на длинном плече хромосомы 11 (11q14-q21). В настоящее время описано около 60 точковых мутаций в гене тирозиназы.

Рис.1 альбинизм ОСА 1А

Глазо-кожный альбинизм 2 типа (ОСА2) (tyrosine-positive), тирозин-положительный альбинизм – аутосомно-рецессивное заболевание, при котором биосинтез меланина снижается в коже, волосах и глазах. ОСА2 – самый распространенный вид альбинизма, характеризующийся гипопигментации кожи и волос и характерными изменениями глаз, такие как нистагм, снижение остроты зрения. Нарушение при ОСА2, как правило, менее серьезные, чем при ОСА1. Кожа обычно имеет кремово-белый цвет, волосы могут быть белого, светло-желтого и светло-коричневого цвета. Глаза чаще всего голубые, как изображено на рис. 2. Пигментация постепенно появляется с возрастом. Точный механизм такой задержки пигментации неизвестен. Интенсивность появления пигментации зависит от расовой принадлежности пациента. По мере развития пигментации, повышается также острота зрения (примерно с 0,25 до 0,5). Частота заболевания составляет 1:15000.

Ген, ответственный за развитие глазо-кожного альбинизма тип 2, ОСА2 расположен на 15 хромосоме в локусе 15q12-q13 и состоит из 24 экзонов ОСА2 кодирует белок-полипептид P, который является интегральным мембранным белком, обеспечивающим транспорт тирозина – предшественника меланина в меланосомы. В настоящее время описано около 100 мутаций. Рис.2 альбинизм ОСА2

Глазо-кожный альбинизм 3 типа. (ОСА3) Этот вариант альбинизма появляется при снижении концентрации тирозиназа-связанного белка 1-го типа, ген которого локализован на хромосоме 9р23. Основная функция этого белка заключается в стабилизации активности тирозиназы и обеспечении начального этапа синтеза ДГИКК- меланина (коричневого эумеланика). Заболевание встречается достаточно редко и его клинические проявления сходны с таковыми при ГКА 1-го типа, однако, менее выражены. В волосах и коже новорожденного ребенка присутствует меланин и его количество может увеличиваться с возрастом. Больные загорают и имеют пигментные невусы. Поражение глаз значительно менее выражено, чем при ГКА 1- и 2-го типа.

Х-сцепленный глазной альбинизм.

Глазной альбинизм 1 типа (альбинизм 0А1, альбинизм глазно1 Нетлшипа-Фолза, альбинизм глазной Х-сцепленный, частичный альбинизм) – наследственное заболевание, при котором наблюдается депигментация радужной оболочки и глазного дна с сохранением нормальной пигментации кожи и волос, ярко выраженный сосудистый рисунок хориоидеи, нистагм, светобоязнь, снижение остроты зрения из-за гипоплазии или аплазии желтого пятна, нарушение цветового зрения и рефракции, тремор головы. кодирующий полипептид P человека, локализован на длинном плече хромосомы 15 в позиции q11-q13 Частота встречаемости 0А1, по разным данным, составляет от 1:20000 д 1:50000.

ОА1 наследуется Х-сцеплено рецессивно, т.е. проявляется в основном, у мальчиков. Женщины-носительницы поврежденного гена не имеют явных признаков заболевания, но в 85% случаев у них наблюдается мозаичная картина депигментации глазного дна.

Ген, ответственный за развитие ОА1, GPR143, локализован на коротком плече Х хромосомы в локусе Хр22.3. Он состоит из 9 экзонов и 8 интронов.

Рис.3 Х-сцепленный глазной альбинизм

Синдром Германски-Пудлака

Альбинизм глазо-кожный с геморрагическим диатезом и пигментацией ретикуло-эндотелиальных клеток, синдром Германски-Пудлака (ALBINISM WITH HEMORRHAGIC DIATHESIS AND PIGMENT RETICULOENDOTHELIAL CELLS, HERMANSKY-PUDLAK SYNDROME) – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором основные клинические симптомы являются следствием дефектов различных клеточных органелл: меланомсом, тромбоцитов и лизосом. У больных синдромом Германски-Пудлака на фоне геморрагического диатеза развивается поражение внутренних органов за счет накопления цероид-подобного материала с развитием легочного фиброза, гранулематозного колита; кардиомиопатии. Синдром Германского- Пудлака редкое заболевание и встречается примерно от 1 : 500000 до 1 :1000000 по всему миру. Определенные виды альбинизма могут чаще проявляться в некоторых странах или у конкретных народов. Так, синдром Германски-Пудлака очень редко встречается в Великобритании, однако им страдает 1 из 2000 человек в Пуэрто-Рико.

Клиническая характеристика. Цвет кожи и волос больных зависит от рассы и степени пигментации кожи и волос родителей. Окраска волос – от белой до рыжевато-коричневой, окраска радужки от светло-серой до желто-зеленой. Часто встречаются пигментные невусы. Отмечается умеренная светобоязнь, нисагм, снижение остроты зрения и косоглазие (30%). Геморрагический синдром проявляется кровоизлияниями и повторными кровотечениями после экстракции зубов и после родов. Время кровотечения увеличено: прием аспирина может еще больше удлинять его (до 30 мин). При рентгенографии грудной клетки отмечаются тяжистость легочного рисунка и уплотнение лимфоузлов.

Молекулярно-генетическая причина заболевания – мутации гене HPS1. Ген HPS1 состоит из 20 экзонов и кодирует трансмембранный белок, который считается компонентом нескольких цитоплазматических органелл и, очевидно, имеет решающее значение для их нормального развития и функционирования.

Синдром Германски-Пудлака характеризуется генетической гетерогенностью и может быть обусловлен мутациями в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии в ряде других генов: HPS2, характеризующийся также иммунодефицитом, обусловлен мутациями в гене AP3B1 на хромосоме 5q14.1; HPS3 обусловлен мутациями в гене на хромосоме 3q24; HPS4 обусловлен мутациями в гене на хромосоме 22q11.2-q12; HPS5 обусловлен мутациями в гене DTNBP1 на хромосоме 6p22; HPSB обусловлен мутациями в гене BLOC1S3 на хромосоме 19q13.32; HPS9 обусловлен мутациями в гене PLDN gene на хромосоме 15q21.1. Рис.4 Синдром Германски-Пудлака

Патогенез глазных изменений

Развитие зрительной системы зависит от меланина. Если меланина нет или его количество недостаточно – возникают патологические изменения, механизмы которых включают:

• Аномальный перекрест зрительных нервов, который вызывается неправильной ретиногеникулярной проекцией. Считается, что меланин определяет правильную маршрутизацию роста нейронов в головном мозгу. Как следствие, когда пигментация не завершена, развивающийся оптический тракт полностью пересекается в хиазме. У неальбиносов 45% аксонов из височной стороны сетчатки остаются неперекрещенными, когда они проходят через хиазму и проецируются на ипсилатеральное коленчатое ядро с той же стороны. Большинство этих волокон обслуживают центральные 20% височной сетчатки. У альбиносов же большинство этих волокон пересекаются в хиазме и вступают в контакт с нейронами латерального коленчатого ядра с противоположной стороны. Это ведет к доминированию монокулярного зрения и снижению глубины бинокулярного зрения.

• Рассеивание света в глазу ведет к светобоязни и снижению остроты зрения. Полупрозрачная радужка пропускает увеличенное количество света в глаз. У таких пациентов обычно превышающая норму ЭРГ (электроретинография).

• Считается, что индуцированное светом повреждение сетчатки сказывается на снижении остроты зрения. Предполагается, что при увеличенном светорассеивании высвобождаются свободные радикалы, что ведет к нетермическому световому повреждению сетчатки. Также считается, что меланин способен защищать сетчатку, связывая эти свободные радикалы.

• Гипоплазия фовеолы - самый значимый фактор, вызывающий снижение остроты зрения. Фовеолярный желтый пигмент отсутствует. На сегодняшний день, этиология гипоплазии макулярной области известна не полностью; однако это может быть вызвано пониженным уровнем меланина в пигментном эпителии сетчатки (ПЭС).

• Врожденный нистагм обычно возникает в первые три месяца жизни и может привести к ошибочному диагнозу врожденного моторного нистагма.

• Вызванное светом субклиническое повреждение роговичного эпителия и его связей с боуменовой мембраной обуславливает снижение адгезии роговичного эпителия при лазерной рефракционной хирургии (LASIC), что ведет к высокому риску возникновения эрозии эпителия у пациентов с альбинизмом после лазерных рефракционных операций. Возможно, увеличенное рассеивание света способствует образованию свободных радикалов, которые ведут к нетермическому световому повреждению связывающих эпителий белков. Кроме того, считается, что меланин может играть защитную роль в связывании свободных радикалов.

Врождённый нистагм

Врожденный нистагм – частое наследственное заболевание глазодвигательного аппарата, которое характеризуется непроизвольными, двусторонними, двухфазными (с быстрой и медленной фазой), ритмическими и преимущественно горизонтальными движениями глазных яблок, которые присутствуют с рождения или развиваются в течение первых 6 месяцев жизни. Врожденный нистагм подразделяется на сенсорный, связанный с другими глазными заболеваниями (глазной альбинизм) и моторный тип наблюдающийся в отсутствии какой-либо видимой зрительной патологии.

Синдром Чедиака-Хигаши

СЧХ относится к особой группе иммунодефицитов, при котором выявляется дефектная функция как лимфоцитов, так и клеток гранулоцитарного ряда, и клинически проявляющийся частичным альбинизмом, светобоязнью, нистагмом и склонностью к гнойным инфекциям бактериальной и грибковой природы. У большинства больных в течении болезни разворачивается так называемая фаза акселерации или гемофагоцитарный синдром, проявляющийся лихорадкой, отеками, гепатоспленомегалией, лимфоаденопатией, панцитопенией, судорогами, коагулопатией.

Синдром Чедиака-Хигаши (Chediak-Higashi syndrome, CHS) - заболевание с генерализованной клеточной дисфункцией. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Обусловлено дефектом Lyst-протеина. Характерный признак этого синдрома - гигантские пероксидазоположительные гранулы в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костного мозга, а также в клетках-предшественницах гранулоцитов, можно увидеть на рис. 5. Гигантские гранулы обнаруживают также в циркулирующих лимфоцитах, цитоплазме нейронов и клетках соединительной ткани периневральной области. Рис.5 Гигантские гранулы фагоцитов

Синдром Чедиака-Хигаши - редкое заболевание, характеризующееся тяжелыми повторными гнойными инфекциями, парциальным альбинизмом, прогрессирующей нейропатией, склонностью к кровотечениям, развитием лимфопролиферативного синдрома, а также наличием гигантских гранул во многих клетках, особенно в лейкоцитах периферической крови. Иммунодефицит при синдроме Чедиака-Хигаши обусловлен, в первую очередь, нарушением функции фагоцитоза в клетках гранулоцитарного и макрофагального ряда и проявляется склонностью к гнойным и грибковым инфекциям. Кровоточивость связана с дефектом высвобождения фомбоцитаркых гранул.

Клинические проявления синдрома Чедиака-Хигаши - рецидивирующие пиогенные инфекции, характерны частичный альбинизм волос, кожи и глаз, фотофобия. Вскоре после рождения возникает торпидная фаза болезни, связанная с аномалией образования антител к вирусу Эпстайна-Барр. Клинически на фоне бактериальной или вирусной инфекции развивается вторичный гемофагоцитарный синдром; лихорадка, панцитопения с геморрагическим синдромом, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, неврологическая симптоматика - эпизоды судорог, нарушение чувствительности, парезы, мозжечковые нарушения, умственная отсталость.

Лечение исключительно симптоматическое. До сих пор не существует ни одного патогенетического метода терапии.

При лечении синдрома Чедиака-Хигаши принимаются симптоматические меры, защита кожи и глаз от инсоляции. В лечении инфекционных эпизодов - комбинация антибиотиков широкого спектра действия. При развитии гемофагоцитоза показана полихимиотерапия с включением глюкокортикосероидов (преимущественно дексаметазона), винкристина, этопозида, эндолюмбальными введениями метотрексата, заместительной терапией компонентами крови. Единственный радикальный метод лечения, как и при многих других первичных иммунодефицитах, - аллогенная трансплантация костного мозга. Рис.6 синдром Чедиака-Хагаши

Синдром Клейна-Варденбурга

Синдром Клейна-Варденбурга (Waardenburg syndrome) — комплекс наследственных аномалий (аутосомно-доминантное наследование): врожденная глухонемота, частичный альбинизм (изолированные седые пряди волос); брахицефалия, гипоплазия глазниц, гипертелоризм; седина медиальных частей бровей; блефарофимоз; утолщения хрящей глазных век; гетерохромия радужных оболочек; гиперплазия костей носа, широкая высокая спинка носа, полностью сглаженный назофронтальный угол. Часто также низкий рост, брахицефалия; аномалии расположения зубов, гиперметропия.

Симптоматология синдрома Клейна-Варденбурга:

1. Врожденная глухота или резко выраженная тугоухость вследствие поражения внутреннего уха с глухонемотой.

2. Белые беспигментные пряди волос на границе лобной области по средней линии. Частичная или полная гетерохромия радужной оболочки или двусторонняя голубая радужка (пигмент отсутствует в строме радужной оболочки, но не в ее эпителиальном отделе; реже вся строма радужки гипопластична).

3. Дисплазия внутриглазничной области: псевдогипертелоризм в результате латерального расположения внутреннего угла глаза и слезных точек и укорочения щели между веками (блефарофимоз) (реже имеется также и истинный гипертелоризм); гиперплазия медиальных отделов глаза со сращением бровей; гиперплазия костных отделов носа с широким и высоким носовым углом и (часто) приподнятым носолобным углом. Другими характерными сопутствующими симптомами являются:

4. Малый рост.

5. Брахицефалия с укорочением переднего отрезка основания черепа.

6. Аномалии расположения нижней челюсти и зубов.

7. Гиперопия, реже астигматизм.

8. Другие пигментные аномалии обнаруживают на глазном дне, в волосах и на лице.

9. Аномалии оволосения в форме глубоко расположенной границы волос на лбу, относительного увеличения диаметра волоса, реже — сохраняющегося пушкового оволосения.

Ген ОСА2 кодирующий белок Р (protein)

Ученые университета Копенгагена проследили генетическую мутацию, которая произошла 6-10 тысяч лет тому назад и обеспечивает цвет глаз всех ныне живущих голубоглазых людей.

По словам руководителя работы профессора Айберга (Eiberg), изначально у всех людей были карие глаза. Однако мутация, влияющая на активность гена OCA2, изменила ситуацию. Ген OCA2 кодирует белок Р (P protein), участвующий в синтезе меланина – пигмента, обеспечивающего цвет кожи, волос и глаз человека. При полной инактивации этого гена наблюдается альбинизм – состояние, при котором меланин в организме отсутствует. Мутация, в результате которой появились голубоглазые люди, произошла в гене, смежном с геном OCA2, что привело к избирательному подавлению синтеза меланина в радужной оболочке глаза у потомков первого носителя этой мутации.

Вариации цвета глаз от темно-коричневого до зеленого можно объяснить количеством меланина в радужной оболочке. У голубоглазых людей уровень меланина в радужке ограничен и меняется в очень узком диапазоне. Такие люди наследуют генетический «выключатель» синтеза фермента строго в одной и той же точке ДНК, тогда как у кареглазых людей наблюдается большое количество генетических вариаций в управляющей синтезом меланина области ДНК.

В рамках работы, начатой в 1996 году, когда профессор Айберг впервые установил, что ген OCA2 определяет цвет глаз, авторы проанализировали митохондриальную ДНК и сравнили цвет глаз голубоглазых индивидуумов, проживающих в разных странах, в том числе настолько удаленных друг от друга, как Дания и Турция с Иорданией.

Мутация, в результате которой карие глаза превратились в голубые, не является ни положительной, ни отрицательной. К мутациям такого плана относятся наследственные изменения, обеспечивающие цвет волос, выраженность растительного покрова, веснушки и родинки, никак не влияющие на шансы организма на выживание. Полученные авторами результаты являются очередным доказательством того, что природа непрерывно вносит изменения в геном человека, создавая «генетический коктейль» из хромосом и тестируя при этом жизнеспособность и функциональность различных изменений.

Частичный альбинизм. Витилиго

Витилиго является иммуноопосредованным, многофакторным заболеванием, в патогенезе которого важную роль играют генетическая детерминированность и факторы внешней среды.

В течении последних десятилетий в зарубежной литературе благодаря технологическим и методологическим достижениям в клинической генетике все большее значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний вообще и витилиго в частности придают генетической обусловленности. Накоплен значительный опыт в изучении полигенно-наследуемых многофакторных заболеваний, что привело к попыткам картирования специфических генов, отвечающих за склонность к развитию витилиго и его патогенез.

Витилиго – нарушение пигментации, выражающееся в потере цвета некоторых участков кожи. Само по себе это заболевание никак не влияет на здоровье человека в целом, но выглядит неэстетично и может вызывать психологический дискомфорт. Конечно, кожу, как и седые волосы, можно красить, но практически это труднее. Эффективного лечения на данный момент нет. По данным Национального института артрита, костно-мышечных и кожных заболеваний (NIAMS, США), витилиго встречается примерно у 0,5-1% людей в мире, независимо от пола, возраста и национальности. Иногда витилиго локализуется на определенном участке кожи, иногда распространяется по всему телу – у кого-то медленно, в течение многих лет, у кого-то быстро.

С учетом существования аутоиммунной составляющей витилиго большое внимание уделялось генам главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex — МНС). Действительно в результате исследований была выявлена ассоциация витилиго с определенными HLA-гаплотипами во многих популяциях. Помимо генов МНС выявлена ассоциация витилиго и с другими генами, вовлеченными в генез аутоиммунных расстройств, — CTLA4, PTPN22 и MBL2.

Рис.7 нарушение пигментации, витилиго.

Так, были подтверждены ассоциации полиморфизмов в генах, кодирующих транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию генов в клетках лимфоидных тканей XBP1 и FOX3, а также в гене TSLP. Экспериментально показано, что ассоциированный с витилиго вариант гена TSLP, кодирующего цитокин, который индуцирует продукцию Th2-цитокинов CD4+ Т-клетками, приводит к сниженной экспрессии белка, тем самым проявляя функциональную связь с генезом витилиго, для которого характерен дисбаланс CD4/CD8 Т-лимфоцитов в коже. Кроме того, выявлены ассоциации с такими генами, как LPP, ILR2A, UBASH3, C1QTNF6, RERE и, возможно, GZMB, с ненаследственным витилиго. В этом же исследовании обнаружена, и ассоциация с доминирующим вариантом гена тирозиназы TYR, одним из основных аутоиммунных антигенов при витилиго.

Совсем недавно обнаружен ген склонности к витилиго на хромосоме 17р, что открыло новые возможности в понимании патогенеза витилиго и разработке новых подходов к лечению. При анализе ассоциации в регионе сцепления 17р в семьях с витилиго выявлен в качестве главного гена склонности к генерализованному витилиго и другим аутоиммунным заболеваниям, которые ассоциированы с витилиго NALP1, и такая связь была в последующем подтверждена результатами исследования на независимой когорте пациентов. NALP1 кодирует ключевой регулятор системы врожденного иммунитета, который стимулирует опосредуемые IL-1β воспалительные и апоптотические пути патогенеза в ответ на неизвестные бактериальные или вирусные триггеры. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что препараты, которые модулируют эти пути патогенеза, могут предложить новые подходы к лечению витилиго.

Особенностью стволовых клеток меланоцитов, как и других стволовых клеток волосяных фолликулов, является их циклическое функционирование. За активной фазой, когда меланоцит делится и производит дифференцированную клетку, способную заниматься «поставками» пигмента, следует фаза регрессии, когда дифференцированные меланоциты подвергаются апоптозу, а стволовые клетки выживают и после отдыха реактивируются в следующем цикле.

Молекулярные механизмы регуляции этих процессов известны только отчасти. Американские ученые исследовали роль в них сигнального пути рецептора эндотелина типа В. Сигнальный путь – это строго определенная последовательность молекулярных событий, которая запускается в ответ на соответствующий сигнал и служит для передачи информации. Выяснилось, что мыши с дефектом сигнального пути рецептора эндотелина типа В седеют преждевременно, а при гиперстимуляции этого пути, напротив, у зверьков наблюдается гиперпигментация волос и кожи.

Обнаружилось также, что даже в присутствии белков эндотелина рост и созревание стволовых клеток меланоцитов можно остановить, заблокировав другой сигнальный путь – под названием Wnt. Белки Wnt известны своим участием в регуляции жизнедеятельности стволовых клеток, в том числе меланоцитов, но связь с белками эндотелина была показана впервые.

То, что рецептор эндотелина типа В каким-то образом участвует в процессах функционирования меланоцитов, было известно и раньше: его мутации связаны с синдромом Ваарденбурга - генетическим заболеванием, одним из симптомов которого являются пигментные аномалии кожи. Однако было неясно, как рецептор эндотелина работает «в штатном режиме». Исследователи полагают, что полученные результаты в итоге могут привести к появлению лекарственных средств, контролирующих «поведение» сигнального пути рецептора эндотелина типа В, что даст возможность избавить людей от преждевременной седины и витилиго.

Важным моментом как в лечебном, так и в профилактическом отношении при витилиго является косметическая коррекция. Для получения, желаемого эффекта (более или менее равномерной окраски кожи) сегодня используют несколько методов. Один из них — доведение цвета очагов поражения до оттенка окружающей нормальной кожи. Этого можно добиться тремя способами декоративной косметики:

а) окрашивание кожи различными красителями;

б) макияж;

в) татуаж.

Указанные мероприятия целесообразно проводить только больным с ограниченным витилиго или только на открытых участках кожи. Второй метод — уменьшение окраски здоровой кожи до уровня витилигинозных пятен. Легче всего этого добиться больным, имеющим светлую кожи, так как главное для них — не загорать, и пятна на фоне окружающей белой кожи будут практически не видны. Остальные пациенты вынуждены заниматься обесцвечиванием окружающей более темной кожи. Для этого используются:

а) различные осветлители кожи;

б) химическое шелушение (поверхностные и глубокие пилинги);

в) дермабразия (механическая, химическая, тепловая). Третьим, наиболее перспективным сегодня методом является хирургическая аутотрансплантация меланоцитов

Заключение

Задачи и цели, поставленные в работе выполнены. Мы обобщили и расширили представления о возможных изменениях содержания меланина в органах и тканях, в частности, приводящие к гипопигментации. Также изучили последствия генетических изменений, влияющих на нормальную пигментацию человека.

Таким образом, меланоциты являются важной постоянной клеточной популяцией эпидермиса кожи человека, участвующей в реализации ею барьерно-защитных функций. Защитные свойства меланина проявляются, прежде всего, по отношению к ультрафиолетовым лучам, однако он эффективен и в защите организма от ряда других внешних факторов. Хорошо известен тот факт, что кожные покровы с повышенным содержанием меланина более холодоустойчивы по сравнению с гипопигментированной кожей. Меланоцит вовлечен в сложную систему гормональной регуляции и в межклеточные взаимодействия в эпидермисе. Нарушение этих процессов приводит к нарушению меланогенеза, пигментации кожи и к снижению ее барьерно-защитных свойств.

Ознакомление с немногочисленной научной литературой разных лет и собственные наблюдения позволяют считать пигментные клетки стержневым вопросом учения о расстройствах пигментации.

Список используемой литературы

1. Бабаянц, Р. С. Расстройства пигментации кожи / Р. С. Бабаянц, Ю. И. Лоншаков. – М.: Медицина, 1978. – 144 с.

2. Статья Takeo et al. EdnrB Governs Regenerative Response of Melanocyte Stem Cells by Crosstalk with Wnt Signaling опубликована в журнале Cell Reports – ВМ.

3. Жданова О.Л. Фрисман Е.Я. моделирование отбора по плейотропному локусу в двузвозврастной популяции. Научный журнал «Генетика». 2014г.

4. Ричард Алан Льюис, МД, МС. Глазной Альбинизм, Х-Сцепленный. GeneReviews. Март 12, 2004.

5. Witkop младший, сиджей, Кеведо-младший, У. С. Фицпатрик т. Б. Кинг, р. А. (1989) Альбинизм. В Скривер С. р., Боде, А. л., хитрый, в. С. и Валле, Д. (ЭЦП), метаболические и молекулярные Основы наследственных заболеваний, 7-е изд. Макгроу-Хилл, Нью-Йорк, Нью-Йорк, Глава 147, ПП. 4353-4392.

6. Charles R. Scriver. Garrod’s Croonian Lectures (1908) and the charter ‘Inborn Errors of Metabolism’: Albinism, alkaptonuria, cystinuria, and pentosuria at age 100 in 2008. Journal of Inherited Metabolic Disease October 2008.

7. Симонова Н.И. Ломоносов К.М. Бабешко О.А. Генетические аспекты витилиго. Российский журнал кожных и заболеваний. Выпуск 5/2012. 76 – Медицина и здравоохранение.

8. Гундорова Л.В. Нажимов В.П. Масчан А.А. Синдром Чедиака-Хигаши с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Вестник Российского Университета дружбы народов. Серия: Медицина. Выпуск №2/2000.

9. Кичигина Т. Н. Грушин В. Н. Беликова И. С. Мяделец О. Д. Меланоциты, строение, функции, методы выевления, роль в кожных патологии. Вестник Витебского государственного медицинского университета. Выпуск№ 4 / том 6 / 2007. ГРНТИ: 76 — Медицина и здравоохранение.

10. Исмайлов Рашад Гидаят оглы. Регуляция меланогенеза при дисхромии кожи. Весник Российской академии наук. Выпуск№ 1-2 / том 69 / 2014. ГРНТИ: 76 — Медицина и здравоохранение

11. Гудзенко С.В., Дадали Е.Л., Тверская С.М., Поляков А.В. ДНК-диагностика глазо-кожного альбинизма1А типа (ОСА 1А) в отягощенной семье // Научно-практическа конференция «Медико-биологические науки для теоретической медицины» Москва 20-21 ноября 2003г. Стр 19.

2016г.

Код для цитирования: Скопировать