VIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2016

Среди лекарственных препаратов растительного происхождения широко представлен класс алкалоидов, которые обладают широким спектром фармакологического действия. Среди них исторически особое место занимают опийные алкалоиды, которые в настоящее время выделяют из масличного мака.

В составе выделенной суммы оснований находятся пять главных алкалоидов: морфин, кодеин, папаверин, наркотин и тебаин.

Первые три, как известно, широко применяются в медицинской практике.

Четвертый - наркотин - при его окислительном расщеплении распадается на два вещества, один из которых – котарнин – применяется в гинекологической практике.

Пятый - тебаин - является весьма ощутимым в весовом отношении отходом производства. Поэтому утилизации тебаина в полноценное лекарственное средство является проблемой фармацевтической промышленности, промышленной и медицинской экологии.

Актуальность проблемы определяется тем, что в настоящее время существует большая потребность в противокашлевых препаратах для больных бронхолегочными заболеваниями, особенно – с «сухим» кашлем. Распространение такого рода заболеваний, в первую очередь связано с последствиями антропогенного воздействия на окружающую среду и, как следствие, на качество жизни и здоровья человека.

Близкий по строению к тебаину алкалоид кодеин является лечебным препаратом. Фармакологическое действие кодеина: Противокашлевое средство центрального действия. Антагонист опиатных рецепторов, уменьшает возбудимость кашлевого центра. Центральный противокашлевой эффект связан с подавлением кашлевого центра. Анальгетическая активность обусловлена возбуждением опиатных рецепторов в различных отделах ЦНС и периферических тканях, приводящим к стимуляции антиноцицептивной системы и изменению эмоционального восприятия боли. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание, реже вызывает миоз, тошноту, рвоту и запоры (активация опиоидных рецепторов в кишечнике вызывает расслабление гладких мышц, снижение перистальтики и спазм всех сфинктеров). Анальгетический эффект развивается через 10-45 мин после в/м и п/к введения и через 30-60 мин после перорального введения. Максимальный эффект достигается через 30-60 мин после в/м введения и через 1-2 ч после перорального. Продолжительность анальгезии - 4 ч, блокады кашлевого рефлекса - 4-6 ч.

Показания к применению кодеина: Непродуктивный кашель (бронхопневмония, бронхит, эмфизема легких); болевой синдром слабой и умеренной степени выраженности (в сочетании с ненаркотическими анальгетиками - головная боль, невралгия); диарея.

Кодеин и тебаин относятся к изохинолиновым алкалоидам, а именно - циклопентанпергидрофенантренового ряда. Генетическая близость строений тебаина и кодеина наталкивает на мысль синтеза кодеина из тебаина. Однако известные в открытой печати сведения по перегруппировкам и модифицировании тебаина приводят к получению многочисленного ряда веществ, обладающих определенной фармакологической активностью. Но эти полезные свойства сводятся на нет на фоне их высокой токсичности. Поэтому нами была предпринята попытка проведения синтеза кодеина из тебаина при помощи реакции Мейервейна-Пандорфа-Верлея.

Суть проведенных экспериментов заключается в избирательном гидрировании диеновой связи в фенантреновом кольце с одновременным переводом метоксильной группы в этом же кольце в гидроксильную.

Проведенные исследования показали, что осуществление целевых перегруппировок возможно только при учете специфики строения. Опыты были проведены в водных и других различных средах с использованием в качестве специфического гидрирующего реагента ряда веществ, рекомендуемых классической теорией.

Однако синтез кодеина из тебаина удалось провести только в среде изопропилового спирта с одновременным воздействием алкоголятов p-элементов. Конечным продуктом является кодеин, который очищается путем перекристаллизации из спиртовых растворов до фармакологического качества. Выход по веществу составил 43-47%.

Таким образом:

-впервые осуществлен синтез кодеина фармацевтического качества из крупнотоннажного отхода фармацевтической промышленности - тебаина;

-предлагаемая технология утилизации отхода фармацевтической промышленности в полезный продукт – лекарственное средство кодеин имеет практическую значимость.

Конкурентоспособность данной технологии не вызывает сомнений.

Переработка генетически связанных изохинолиновых алкалоидов классическими химическими методами не дает желательного эффекта. К таким примерам можно отнести синтез кодеина из тебаина. Этот путь реализуется только при применении методрв катализа. Однако подбор катализатора является сложной и длительной работой. И не всегда ясен механизм действия катализатора.

Поэтому нами была применена реакция Мейервейна-Пандорфа-Верлея. Причем она была модифицирована применением в процессе синтеза катализаторов на основе р-элементов.

В этом случае, как было установлено нами, метоксильная группа в первом кольце легко гидролизуется. Одновременно сопряженная двойная связь гидрируется до одной сопряженной с гидроксильной группой двойной связи.

Катализатор: p-элемент н-ИПС, алкоголят Al

В настоящем исследовании использована вышеприведенная реакция, так как только она могла нас приблизить к искомой цели данного исследования.

Экономическая эффективность данного процесса ориентировочно можно определить по стоимости исходного сырья и конечного продукта.

Цена тебаина составляет 2 200 тенге/кг.

Цена кодеина составляет 13 700 000 тенге/кг.

Отсюда следует, что даже при накладных расхода 10 % от производственных расходов при таком соотношении цен сырья и конечного продукта экономическая эффективность реализации данного проекта несомненна и составляет ориентировочно:

(13 700 000 тенге/кг х 0.47) : 2 200 тенге/кг = 2 927

Выводы:

1. По литературным данным фармацевтическое производство опийных алкалоидов сопровождается многотоннажным отходом тебаиновой смолы.

2. Утилизация и возвращение в хозяйственный оборот тебаиновой смолы является актуальной проблемой фармацевтической промышленности.

3. Найден путь решения данной проблемы через синтез кодеина из тебаина.

4. В данном процессе применялась модифицированная нами реакция Мейервейна-Пандорфа-Верлея.

5. Установлена необходимость применения катализаторов на основе р-элементов для направления пути реакции по искомому направлению.

6. Найдены оптимальные условия проведения процесса искомого синтеза.

7. Выход по веществу составил 47 %.

8. Целевая продукция направлена на насыщение внутреннего рынка и ориентирована на экспорт.

Процесс синтеза кодеина из тебаина является экологически чистым, простым в аппаратурном оформлении и не требует больших энергетических затрат.

Код для цитирования: Скопировать