VII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2015

Резюме. Была рассмотрена литература, касающаяся основного вопроса. Особое внимание уделено последним литературным обзорам, результатам рандомизированных многоцентровых исследований, международным клиническим рекомендациям по диагностике рака молочной железы (РМЖ), а также тактике ведения пациенток, сформированных на основе многолетних наблюдений. Целью данного литературного обзора является определить роль сывороточных онкомаркёров в диагностике, прогнозировании, тактике ведения пациенток с раком молочной железы. Так как СА 15-3 и раковый эмбриональный антиген (РЭА) наиболее часто используемые серологические маркёры РМЖ в мире, то большая часть данного обзора сфокусирована на них.

Введение. За последнее время были описаны множество маркёров для опухолей различных локализаций, которые используются для диагностики, скрининга, контроля эффективности лечения, выявления рецидивов. Так, в онкогинекологии широко используется онкомаркёр СА 125, в онкоурологии - PSA, в абдоминальной онкологии – СА 19-9. Их значимость доказана многоцентровыми исследованиями и не вызывает сомнений. Было описано множество онкомаркёров – СА 15-3, раковый эмбриональный антиген (РЭА), СА 27-29, Cyfra 21-1, которые могут использоваться в отношении рака молочной железы. Наиболее широко используются первые два. Однако их значимость и область применения в современной онкомаммологии остаётся до конца неясной[4, 21, 31] .

Рак молочной железы является чрезвычайно важной и актуальной проблемой в медицине. За последнее время отмечается неуклонный рост как заболеваемости, так и смертности от РМЖ. Так, заболеваемость РМЖ на территории Российской Федерации на 2010 год составила 45,75 на 100 000 населения, в Омской области – 54,61 на 100 000 населения и продолжает расти. Смертность от РМЖ в России в 2010 году составила 16,93 на 100 000 населения, в Омской области - 16,53 на 100 000. Всего от рака молочной железы в России в 2010 году умерло 23 282 женщины. Общий прирост смертности за период с 2000 по 2012 годы составил 8,85%. Каждая четвертая злокачественная опухоль, диагностированная у женщин в мире, - это рак молочной железы [1].

Основными методами диагностики РМЖ являются ультразвуковое исследование и маммография. Но они оказываются неэффективными при выявлении некоторых непальпируемых форм и рака in situ. Выявление серологичеких онкомаркеров, несущих диагностическую ценность, явилось бы важным этапом в процессе постановки верного диагноза ещё на ранних, курабельных стадиях [10,11,12].

Доступные прогностические факторы для рака молочной железы включают в себя размер опухоли, степень её дифференцировки, статус региональных лимфатических узлов, экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону, HER-2 рецептор и многие другие, которые могут быть определены лишь при патоморфологическом и иммуногистохимическом исследованиях, то есть только при исследовании ткани опухоли [8]. Однако желательно иметь для независимой оценки прогноза маркёры, циркулирующие в крови [14].

Следовательно, является крайне важным выяснить роль онкомаркёров СА 15-3, РЭА в диагностике, прогнозе и тактике ведения пациенток с раком молочной железы.

Основная часть. СА 15-3 – это гликопротеиновый эпитоп муцина, относящийся к классу онкофетальных антигенов. У плода он встречается в эпителиальных клетках бронхов и гепатоцитах. У взрслых в незначительном количестве продуцируется эпителием ткани молочной железы, гепатоцитами и альвеоцитами. Референсный интервал составляет от 0 до 28 Ед/мл. Физиологическое возрастание уровня СА 15-3 до 50 Ед/мл возможно в III триместре беременности [2, 13, 28 ].

Раковый эмбриональный антиген (РЭА) – гликопротеин, относящийся к классу онкофетальных маркёров. У плода синтезируется в клетках слизистых оболочек желудка и кишечника. После рождения продукция данного антигена резко снижается и сохраняется лишь в железистых тканях. Референсный интервал составляет 0 – 5 нг/мл [2, 28]

По результатам многочисленных исследований было доказано, что СА 15-3 имеет низкую чувствительность при ранних стадиях рака молочной железы. Данный маркёр повышен лишь у 10% пациенток при первой стадии процесса и у 20% - при второй. Его чувствительность заметно возрастает при местнораспространённых и генерализованных стадиях заболевания – при третьей стадии повышается у 40% пациенток, при четвёртой - у 75%. Специфичность СА 15-3 для РМЖ достаточно высока, но не абсолютна – 89%. В редких случаях повышенные значения СА 15-3 могут наблюдаться при гепатитах и циррозах, хроническом бронхите, саркоидозе, раке печени, яичников, доброкачественных заболеваниях молочных желёз – фиброаденомы, фиброзно-кистозной болезни. РЭА имеет не только крайне низкую чувствительность при ранних стадиях РМЖ, но и на поздних стадиях его уровень повышается только в 40-50% случаев наблюдений. Специфичность РЭА для рака молочной железы незначительна и составляет не более 30%. Концентрация РЭА часто повышается при аденокарциномах различной локализации, заболеваниях печени, болезни Крона [2, 12, 13, 28, 31].

По результатам 10 многоцентровых рандомизированных исследований, в которые вовлечены более 4000 пациенток, была установлена связь между предоперационными концентрациями СА 15-3 и исходом. Изначально повышенные значения маркёра (> 40 Ед/мл ) ассоциировались с неблагоприятным прогнозом при медиане наблюдения от 5 до 12 лет. В двух из этих исследований предоперационный уровень СА 15-3 рассмотрен как важнейший фактор исхода у пациенток без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, то есть с благоприятным прогнозом. Повышенные значения в 90% случаев были связаны с отдалённым неблагоприятным исходом (несмотря на отсутствие явных лимфогенных метастазов при морфологическом исследовании) [16, 22, 26].

Концентрации СА 15-3 после лечения также были рассмотрены как факторы прогноза. Так, в одном исследовании было доказано, что пациентки с послеоперационным уровнем СА 15-3 менее 30 Ед/мл имели уровень пятилетней выживаемости значимо выше, чем те, у которых концентрация маркера была выше [13, 24, 30, 31].

Повышенные предоперационные значения РЭА также ассоциируются с неблагоприятным прогнозом у пациенток с раком молочной железы. В одном крупном рандомизированном исследовании (генеральная выборка составила 1046 пациенток) было показано, что повышенные концентрации ракового эмбрионального антигена до операции и сохранение таковых после лечения является неблагоприятным прогностическим фактором, который является независимым от таких факторов как размер первичной опухоли, статус регионарных лимфатических узлов и экспрессии рецепторов к гормонам на опухолевых клетках [15, 17, 22, 26].

Проводилось множество клинических исследований, посвящённых тактике ведения пациенток с раком молочной железы после радикального лечения в зависимости от концентрации СА 15-3 и РЭА. В частности,крупномасштабные исследования были проведены Американским обществом клинической онкологии. В одном из них сравнивалась выживаемость пациенток без клинических проявлений прогрессирования болезни. Одной группе таких пациенток назначалось лечение в виде полихимиотерапии только на основании повышенных концентраций данных онкомаркёров, другой - только после подтверждения метастазов с помощью инструментальных методов. Пятилетняя выживаемость у пациенток с повышенными уровнями СА 15-3 и РЭА была значительно лучше, чем во второй группе, в среднем, увеличение продолжительности жизни составляло 3, 5 года [7]. В другом исследовании пациентки без клинических и инструментальных признаков прогрессирования и рецидивов, но с повышенными значениями СА 15-3 были разделены на две группы, одна группа получала в качестве антигормональной терапии тамоксифен, другая – не получала лечение вообще. Медиана периода наблюдения составила 1 год, по результатам в группе пациенток, не получающих терапию у 70 из 290 (24%) был выявлен рецидив, тогда как ни у одной больной из группы принимавших тамоксифен (230 пациенток) рецидивов или признаков прогрессирования выявлено не было [25]. Результаты этих исследований показывают, что раннее лечение, назначенное только на основании увеличения концентрации СА 15-3 и РЭА, улучшает прогноз и увеличивает период безрецидивной выживаемости [4, 7, 24, 29].

Согласно другим исследованиям под эгидой Американского общества клинической онкологии было показано, что изменения концентраций РЭА и, особенно, СА 15-3 при динамическом наблюдении коррелирует с ответом опухоли на химиотерапию. У 73% пациенток с ремиссией, вызванной курсами полихимиотерапии, наблюдалось достоверное снижение уровня СА 15-3 до нормальных значений. В 6 крупных исследованиях было продемонстрировано, что РЭА более чувствительно отражает данную закономерность – у 82% пациенток с ремиссией после химиотерапии отмечалось снижение изначально повышенных концентраций РЭА, тогда как у 74% пациенток без снижения уровня маркёра после лечения отмечалось дальнейшее прогрессирование заболевания без достижения ремиссии [6, 17, 27, 29].

В экспериментах на лабораторных мышах выяснено, что гиперэкспрессиия гена, ответственного за синтез муцинов (в том числе и СА 15-3) в клетках аденокарциномы молочной железы указывает на резистентность опухоли к терапии антрациклинами (доксорубицин) и солями платины (цисплатин). Это связано со способностью муцинов аденокарцином ингибировать апоптоз опухолевых клеток [20].

В связи с этим многие международные онкологические ассоциации рекомендуют перед каждым курсом полихимиотерапии и каждые три месяца при проведении гормонотерапии определять концентрации СА 15-3 и РЭА для оценки эффективности лечения и выявления первичной резистентности опухоли к терапии [3, 4, 5, 9, 18, 19, 23].

Под эгидой Европейской ассоциации онкологов проводилось исследование, показавшее, что существует связь между возрастанием концентрации СА 15-3 и/или РЭА во время ремиссии и выявлением рецидива (прогрессированием заболевания) [5, 6]. Всего в исследовании принимало участие 1672 пациентки с раком молочной железы 1-2 стадии после радикального лечения в специализированных онкологических учреждениях. Медиана периода наблюдения – 5 лет. Во время наблюдения у 352 больных было выявлено и верифицировано морфологически прогрессирование заболевания, из них у 67% за несколько месяцев до или непосредственно в период выявления метастазов наблюдалось повышение концентрации СА 15-3 выше значений референсного интервала [28]. Время от повышения маркёра до клинической и инструментальной диагностики прогрессирования составило от 2 до 9 месяцев (в среднем, 5 месяцев). РЭА повысился у 70% из 352 больных с рецидивом. У 92% из 1320 пациенток без признаков рецидива оба маркёра были в пределах нормальных значений [19].

Заключение. Таким образом, главные недостатки существующих серологических маркеров для рака молочной железы - это крайне низкие чувствительность и специфичность для ранних стадий заболевания. В связи с этим ни СА 15-3, ни РЭА не подходят для первичной диагностики и тем более для скрининга. Несомненно, приоритет остаётся у ультразвукового и маммографического методов исследований. СА 15-3 является одним из немногих независимых прогностических факторов, который может быть определен в крови. РЭА является, в большей степени, вспомогательным маркером. Предоперационные концентрации обоих маркеров могут быть рассмотрены совместно с другими факторами прогноза (возраст пациентки, размер опухоли, её гистологический тип, гормональный статус и др.) у пациенток без метастазов в регионарные лимфатические узлы для принятия решения о назначении адъювантной химиотерапии. Одна из наиболее распространенных и доказанных областей применения СА 15-3 и РЭА - выявление скрытых рецидивов и прогрессирования после постановки диагноза и радикального лечения. Проведение лечения только при повышении уровня маркёров без подтверждения рецидива значительно улучшает прогноз. Безусловно, целесообразно и необходимо применять комплексный подход, используя радиологические, ультразвуковые методы диагностики, которые будут дополняться серологическими показателями. Онкомаркёры будут полезны в контроле эффективности терапии и выборе тактики ведения при генерализованных формах рака молочной железы.

Практические рекомендации к применению онкомаркёров СА 15-3 и РЭА у больных с раком молочной железы - следует определять концентрации маркёров:

1. впервые после постановки диагноза до проведения какого-либо лечения для независимой оценки прогноза и рассматривать их в совокупности с другими существующими прогностическими факторами (ультразвуковыми, рентгенологическими, морфологическими, иммуногистохимическими)

2. в течение периода лечения для оценки эффективности – после оперативного лечения, перед каждым последующим курсом полихимиотерапии, один раз в три месяца при проведении гормонотерапии

3. во время стабилизации заболевания (ремиссии) каждые полгода для раннего выявления метастазов и рецидивов.

Список цитируемой литературы:

1. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / Под редакцией В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. – М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Министерства здравоохранения России. - 2012. – ил. – 260 с.

2. Клинические рекомендации. Онкология / Под редакцией В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. – М: ГЭОТАР-Медиа. – 2006. – ил. – 655 с.

3. American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting / J.L. Khatcheressian [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2006. – Vol. 24. – P. 5091–5097

4. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumour markers in breast cancer / L. Harris [et al.] // J Clin Oncol. – 2007. – Vol. 25. – P. 287-5311

5. American Society of Clinical Oncology 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer/H. Lyndsay [et al.] // J Clin Oncol. – 2006. – Vol. 15. – P.5287

6. CA 15-3 and alkaline phosphatase as predictors for breast cancer recurrence: a combined analysis of seven International Breast Cancer Study Group trials/ A.S. Keshaviah [et al.] // Ann Oncol. – 2007. – Vol. 18. – P. 701–708

7. CA 15-3 is predictive of response and disease recurrence following treatment in locally advanced breast cancer/ D. Al-azawi [et al.] // BMC Cancer. – 2006. – Vol. 6. – P. 220–226

8. CA 15-3 serum levels in patients with ductal breast carcinoma: relationship with clinicopathological parameters and tumor markers / A. González-Sistal [et al.] // Int J Biol Markers. - 2012. – Vol. 27. – P. 47 - 52

9. Clinical significance of a serum CA15-3 surge and the usefulness of CA15-3 kinetics in monitoring chemotherapy response in patients with metastatic breast cancer / H.S. Kim [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. – 2009. – Vol. 118. – P. 89-90

10. Clinical Usefulness of Cancer Markers in Primary Breast Cancer / A. Verring [et al.] // ISRN Pathology. – 2011. – Vol. 81. – P. 4 - 7

11. Comparison of bone scintigraphy with serum tumor markers of CA 15-3 and carcinoembryonic antigen in patients withbreast carcinoma / K. Gonca [et al.] // Saudi Med J. – 2006. - Vol. 27. – P. 317-322

12. Duffy, M.J. Serum tumor markers in breast cancer: are they of clinical value ? / M. J. Duffy // Clin. Chem. – 2006. – Vol. 52. – P. 345–351

13. Elevated levels of serum tumor markers CA 15-3 and CEA are prognostic factors for diagnosis of metastatic breast cancers / J. S. Lee [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. – 2013. – Vol. 121. – P. 1573-1617

14. Emerging molecular biomarkers—Blood-based strategies to detect and monitor cancer / S.M. Hanash [et al.] // Nature Reviews Clinical Oncology. – 2011. – Vol. 8. – P. 142-150

15. Evaluation of tumor markers (HER-2/neu oncoprotein, CEA, and CA 15.3) in patients with locoregional breast cancer: prognostic value / R. Molina [et al.] // Tumour Biol. – 2010. – Vol. 31. – P. 171–180

16. High preoperative CA 15-3 concentrations predict ad-verse outcome in node-negative and node-positive breast cancer: Study of 600 patients with histologically con-firmed breast cancer / M.J. Duffy [et al.] // Clinical Chemistry. – 2004. – Vol.50. – P. 559-563

17. Importance of CEA and CA 15-3 during disease progression in metastatic breast cancer patients / D. Laessig [et al.] // Anticancer Res. – 2007. – Vol. 27. – P. 1963–1968

18. Jones, S.E. Metastatic breast cancer: The treatment challenge / S.E. Jones // Clinical Breast Cancer. – 2007. – Vol. 8. – P. 224-233

19. Monitoring different stages of breast cancer using tumour markers CA 15-3, CEA and TPA / G. Soltermos [et al.] // Eur J Cancer. – 2004. – Vol. 40. – P. 481–486

20. Mucins in the pathogenesis of breast cancer: Implications in diagnosis, prognosis and therapy / K. Mukhopadhyay [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta. – 2011. – Vol. 1815. – P. 224-240

21. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumor markers in testicular, prostate, colorectal, breast and ovarian cancers / C.M. Sturgeon [et al.] // Clin Chem. – 2008 . – Vol. 54. – P. 11 - 79

22. Preoperative CA 15-3 and CEA serum level as predictor for breast cancer outcomes / B.W. Park [et al.] // Ann Oncol. - 2008. - Vol. 19. – P. 675-681

23. Primary breast cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up / V. Cataja [et al.] // Ann Oncol. – 2009. – Vol. 20. – P. 10–14

24. Prognostic factors in 1,038 women with metastatic breast cancer / L. Largillier [et al.] // Ann Oncol. – 2008. – Vol. 19. – P. 2012–2019

25. Prognostic value of monitoring tumour markers CA 15-3 and CEA during fulvestrant treatment / R. Bartsch [et al.] // BMC Cancer. – 206. – Vol. 6. – P. 81–87

26. Relationship between preoperative serum markers CA 15-3 and CEA and relapse of the disease in elderly (>65 years) women with breast cancer / F. Lumachi [et al.] // Anticancer Res. – 2010. – Vol. 6. – P. 2331-2334

27. Serial tumour markers serum carcinoembryoniс antigen and cancer antigen 15-3 assays in detecting symptomatic metastasis in breast cancer patients / A. Bahrami [et al.] // Eastern Mediterranean Health Journal. – 2012. - Vol. 18. – P. 1055 - 1059

28. Serum tumor markers in patients with breast cancer / F. Lumachi [et al.] // Expert Rev, Anticancer Ther. – 2004. – Vol. 4. – P. 921–931

29. Significance of serum tumor markers in monitoring advanced breast cancer patients treated with systemic therapy: A prospective study / J. Kurebayashi [et al.] // Breast Cancer. – 2004. – Vol. 11. – P. 389-395

30. Tumor markers in metastatic breast cancer subtypes: frequency of elevation and correlation with outcome / K. Yerushalmi [et al.] // Ann Oncol. – 2012. – Vol. 23. – P. 338-345

31. Tumour marker measurement in the diagnosis and monitoring of breast cancer / K.L. Cheung [et al.] // Cancer Treat Rev. – 2008. – Vol. 26. – P. 91-102

Код для цитирования: Скопировать