VII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2015

Открытые в 1976 году, сигма-рецепторы (СР, σ) в настоящее время одна из самых смущающих вещей в нейрофармакологии. Наши знания о СР блекнут перед нашим невежеством; фактически, то, что мы знаем обсолютно точно (или думаем, что абсолютно точно), может быть сведено в следующий абзац:

По всему мозгу и телу рассыпаны места (σ-сайты связывания), где группа химических соединений (σ-лигандов) обычно застревает. Мы не знаем, находятся ли они внутри или снаружи клеток. Мы не знаем, изменяет ли что-либо прилипание к ним σ-лигандов, кроме как в семявыносящем протоке. Мы на самом деле не знаем, что они делают, если хоть что-то делают. Мы не знаем для чего они нужны, почему они тут, использует ли их тело. Они могут быть нейрорецепторами, стероидными рецепторами, рецепторами внутриклеточных посредников, регуляторами роста, ферментами или чем-то совершенно иным.

Другими словами - приготовьтесь к непоняткам. Не беспокойтесь - все такие.

СР сначала предполагались опиоидными, так как многие производные морфина связываются там. Тем не менее, эта классификация, вероятно, ложная, и эндогенные опиоиды проявляют малую σ-активность. Большинство характеристик опиатов передаются мю (μ), каппа (κ) и дельта (δ) рецепторами. Существуют по крайней мере два вида СР (σ₁, σ₂₎; третий (σ₃, соответственно) был открыт недавно.

Некоторые исследователи предполагали, что СР - вовсе не рецепторы, а просто места связывания ферментов. С другой стороны, σ-лиганды воздействуют на мускулы семявыводящих протоков гвинейской свиньи, чего не случилось бы, если бы СР не были рецепторами. СР могут быть предназначены для гормонов или внутриклеточных посредников [мессенджеров], а не медиаторов, так как они находятся по большому счету в микросоме, а не на поверхности клетки.

Медиаторов для СР не обнаружено, хотя есть некоторые предположения. Обычное название для (неопределенного) σ-медиатора – "эндопсихозин", раньше известный как "энджелдастин". Прогестерон нацелен на σ₁ рецепторы в плаценте, он и другие стероидные гормоны могут быть природными лигандами для σ₁ рецепторов). Если это верно, то, возможно, что некоторые воздействия половых гормонов на мозг передаются σ₁ рецептором. Предполагалось, что субстанция P (пептидный нейромедиатор) является эндогенным σ_1-лигандом, но эта гипотеза была отвергнута. Дегидроэпиандростерон (DHEA) может быть σ_1-агонистом, а прогестерон антагонистом.

Наиболее плотно СР располагаются в коре головного мозга, в nucleus accumbens, а также менее плотно в лимбических областях и экстрапирамидальной моторной системе. σ₁-рецепторы расположены также по всему телу. Большинство опухолевых клеток имеют σ₁-рецепторы, а σ-агонисты могут подавлять рост опухоли. σ₁-рецепторы располагаются в печени, почках, селезенке, сердце, плаценте, иммунной системе и эндокринных железах.

σ₁-рецепторы функционально соединены с некоторыми другими рецепторами – никотиновыми ацетилхолиновыми (Н-холинорецепторы) и глутамат-рецепторами (NMDA-рецепторами). Связь с Н-холинорецепторами может быть прямой – σ-активация вызывает изменение в их работе. σ-агонисты, вероятно, воздействуют на работу памяти, обращая нарушения памяти, вызванные хлорамфетамином и NMDA-антагонистами.

Многие средства, σ-агонисты и антагонисты, на самом деле могут быть частичными агонистами. Другая возможность - оптимальный уровень σ-активности – это здоровая середина; одно исследование выявило колоколообразную зависимость активности от дозы σ-агонистов. Это аналогично эффекту многих ноотропов, особенно холинергиков - прием большого количества может быть хуже отказа от приема. Эта аналогия может служить основой для связи σ- и ацетилхолиновых рецепторов.

И σ-агонисты, и антагонисты могут защитить NMDA-рецепторы от глутаматной токсичности. Одно исследование обнаружило, что σ-антагонисты защищают гиппокампальные клетки от гипоксии и гипогликемии, а это тоже может быть связано с NMDA-рецепторами. Морфин обладает непрямым воздействием на NMDA-рецепторы, которое передается вероятно СР, возможно σ₁. Вероятно, все эти эффекты передаются через Н-холинорецепторы, то есть σ₁ могут не на прямую контролировать работу NMDA-рецепторов.

Поведенческие эффекты σ₁-рецепторов полностью не установлены. Тем не менее, σ_1-рецепторы, по-видимому, воздействуют на моторные функции, производя и усиливая локомоцию. Часть этих эффектов может происходить в мозжечке. σ-активация может противодействовать некоторым анальгетическим эффектам опиоидов. Пентазоцин, синтетический опиат, сильный σ₁ -агонист, с самоограничительным эффектом; при приеме большой дозы σ-активность обращает вспять опиатную активность. Возможно, что постепенная потеря эйфорического эффекта у морфинистов и героинистов связана с изменениями, вызванными σ-активностью.

СР, вероятно, участвуют в психотомиметических (психозоподобных) эффектах шизофрении и препаратов. Амфетаминовый психоз – временное состояние, вызванное плотным применением психостимуляторов – частично может возникать из-за σ₁-активности. σ- и, в особенности, σ₁-рецепторы могут изменяться при шизофрении. Другая изучавшаяся возможность – некоторые виды химических веществ, вырабатываемых самим телом или вирусом, вызывают пролонгированную активацию СР, что является одной из причин шизофрении. Многие нейролептики, включая некоторые атипичные, - σ-антагонисты. σ- антагонистами являются некоторые антидепрессанты, и все они в конце концов уменьшают способность связывания с СР. Метамфетамин усиливает σ-связывание.

СР могут принимать участие в работе шишковидной железы – эндокринной железы, секретирующей мелатонин (который поддреживает "биологические часы"), и, по некоторым данным, играющую большую роль в осуществлении астральной проекции. σ-активность управляет норадреналин-стимулируемым синтезом мелатонина в шишковидной железе, в которой есть СР.

Кокаин и опиаты проявляют активность в СР. Хроническое употребление амфетаминов увеличивает число СР, в то время как длительное лечение антидепрессантами и нейролептиками уменьшают их количество. СР находятся и в лимбических областях мозга, и таким образом, могут участвовать в эмоциях, кашлевом рефлексе, и, вероятно, припадках (по крайней мере их предотвращении).

Многое из сказанного о σ₁-рецепторах может быть отнесено и к σ₂-рецепторам. Медиатором для σ₂ может являтся ион цинка, а σ₂-рецепторы, вероятно, связаны с калийными каналами. σ₂-рецепторы могут вызывать некоторую потенциацию работы NMDA-рецепторов. Ибогаин, в настоящее время испытываемый в качестве лекарства от героиномании, является σ₂-агонистом. Найдены и другие лиганды σ₂-рецепторов.

Одна работа выявила, что хроническая подверженность клеток мозга воздействию σ-лигандов, агонистов и антагонистов, приводит к деградации и гибели клеток мозга. Ухудшение выглядит как постепенная потеря клеткой формы - она в конце концов становится сферической (и погибает вскоре). Интересно, что некоторые наркотики обладают этим эффектом в различной степени, что объясняется сродством к σ₂-рецепторам.

σ₃-рецепторы – недавнее открытие. Они, видимо, связаны с превращением тирозина в дофамин, а с σ₃-агонисты могут ускорить синтез дофамина.

Таким образом, путь передачи нервных импульсов, локализация и эффекты СР все еще недостаточно исследованы, что открывает перспективы для дальнейшего их изучения.

Код для цитирования: Скопировать