VI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2014

Исследование количественных соотношений связи структура-активность (КССА), позволяющее проводить целенаправленный синтез новых соединений с определённым видом биологической активности, на данный момент является одним из перспективных направлений в фармации. Использование вычислительных и экспериментальных методов позволит снизить материальные издержки на целенаправленный синтез биологически активных веществ.

Вещества из ряда производных бензимидазола представляют интерес не только как исходные продукты для синтеза гетероциклических соединений, но и как биологически активные объекты исследования, близкие по структуре к природным соединениям.

Для прогнозирования уровня антиокислительного действия в ряду азолов были синтезированы новые производные, доказана их структура, определены константы кислотности (рКа) и по полученным наиболее значимым корреляционным уравнениям рассчитан количественный уровень предполагаемого антиоксидантного действия, который был теоретически выражен в индексах антиокислительной активности, рассчитанной по программе PASS.

Цель исследования заключалась в направленном синтезе биологически активных веществ в ряду бензимидазола, в выявлении связи антиоксидантного действия с константами ионизации.

Задачи: 1. Синтез соединений, производных безимидазола, обладающих различной степенью антиоксидантного действия. 2. Экспериментальное определение константы ионизации полученных соединений. 3. Определение параметров антиоксидантной активности для исследуемых образцов с помощью программы PASS и качественный анализ зависимости этих параметров от структуры. 4. Выявление корреляции параметров антиоксидантной активности с константой ионизации.

Были синтезированы 1-(4-гидроксифенил)-2-арилбензимидазолы 1-6 со следующей структурой:

Индивидуальность соединений устанавливалась методом тонкослойной хроматографии. Физико-химические характеристики полученных соединений (1-6) приведены в таблице 1.

Таблица 1- Физико-химические характеристики соединений (1-6)

№ п/п	Выход, %	Т.пл., о С	Брутто-формула
1	70	203-204,5	C28H41N2O2
2	72	193-194,5	C28H41N2O2
3	72	205-206,5	C27H36N2O2Br2
4	80	199-201	C27H36N2O2
5	74	216-218	C35H54N2O2
6	70	203-204,5	C28H41N2O2

Качественный анализ производных азолов, осуществленный с помощью компьютерной программы предсказания биологической активности PASS показал, что выраженным антиокислительным действием обладают соединения 1 и 5, процент антирадикальной активности торможения которых составил 65,0% и 67,0% соответственно.

При введении атома галогена в положения 3,5 ароматического кольца в соединении 4 происходит незначительное снижение АОА до 64,0%, а при введении метильной группы в положения 3,4 ароматического кольца (соединения 2 и 3) происходит существенное изменение аналогичной активности с 61,0% до 60,0%. Самый низкий показатель параметра, определяющего процент антирадикальной активности наблюдался у соединения 6, в котором в пара-положении введенена гидроксильная группа (табл. 2).

Таблица 2 - Прогноз антиоксидантной активности соединений (1-6) с помощью программы PASS

Вид биологической активности	Лабораторный шифр соединения
	1	2	3	4	5	6
	Значение РА, %
Антиоксидантная активность	65,0	60,0	61,0	64,0	67,0	29,0

Определение констант ионизации исследуемых соединений было проведено методом неводного потенциометрического титрования с помощью универсального иономера ЭВ-74. В качестве индикаторного использовался стеклянный электрод, в качестве электрода сравнения – хлорсеребряный.Концентрация титруемых соединений в этаноле составила 5·10^-3М. Титрование проводили 5·10^-2М раствором гидроксида калия в этаноле. Точную навеску исследуемого вещества растворяли в мерной колбе на 25 мл. 10 мл 0,005М спиртового раствора исследуемого соединения титровали из микробюретки 0,05М спиртовым раствором KOH, каждый раз измеряя значение pH исследуемого раствора. В области точки эквивалентности наблюдался достаточный скачок значения pH. Для каждого соединения рассчитывали отношение ∆pH/∆V- f(Vср.) и при максимальном значении по построенным дифференциальным кривым титрования для каждого вещества определяли величину pH_½ , равную значению константы кислотности pKa в точке полунейтрализации. Титрование спиртовым раствором KOH проводили для каждого вещества пять раз и для расчётов брали среднее значение константы ионизации pKa ср. (табл. 3).

Таблица 3 - Константы ионизации производных бензимидазола

№ п/п	Константы ионизации (pKa ср.)
1	4,03±0,69
2	5,42±0,45
3	4,80±0,49
4	4,61 ±0,61
5	3,72±0,63
6	6,80 ±0,23

Исходя из значений констант кислотности (рКа) у исследуемых соединений довольно сильно выражены кислотные свойства. Значения рКа лежат в интервале от 3,72 для соединения 5 до 6,98 для соединения 6. Если проследить связь рКа и параметра, определяющего процент антирадикальной активности, наблюдается обратная зависимость.

Таким образом, наличие антиоксидантных свойств соединений можно прогнозировать на основе изучения их констант кислотности (рКа).

5

Код для цитирования: Скопировать